Moduladores de la actividad de receptor de glucocorticoides, AP-1 y/o NF-kappaB y uso de los mismos.

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ia), o un enantiómero,

diastereómero o una sal farmacéuticamente del mismo, en la que:

A es tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo o pirimidinilo, cada grupo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos, R1, R2, R3 y/o R4; Z se selecciona entre Rm y Rn, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, halógeno, cicloalquilo, ciano, haloalquilo, tioalquilo, -CO2R23, -NR23R24, -C (=O) R23, -C (O) N (R23) (R24), OR23, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclo; o (ii) Rm y Rn , junto con los átomos a los que están unidos, se combinan para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, condensado de 5 a 7 miembros;

R1, R2, R3, R4, R1a, R2a, R3a, y R4a se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, CN, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, SR10, SO2R12, OR10, SOpNR10R11 y NR10R11; y/o (ii) alquileno C0-3 sustituido con un grupo opcionalmente sustituido, seleccionado entre fenilo y un heterociclo o heteroarilo de 5 a 7 miembros;

R6 se selecciona entre alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, ciano y cicloalquilo C3-7;

R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi C1-4 y cicloalquilo 20 C3-7; o R6 y R7 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-7;

R10 y R11, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido y -SO2 (alquilo C1-4); y/o (ii) cicloalquilo C3-7, heterociclo, arilo y heteroarilo, cada uno es un grupo opcionalmente sustituido; y/o (iii) R10 se toma junto con R11 y el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos para formar un heteroarilo o heterociclo de 4 a 6 miembros, cada grupo está opcionalmente sustituido;

R12, en cada aparición, se selecciona independientemente entre un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclo, arilo y heteroarilo; y R23 y R24, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, C (=O) alquilo, CO2 (alquilo), SO2alquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquilo;

p es 1 ó 2; y en los que, a menos que se especifique otra cosa, el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono;

la expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo, ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N (alquil) 3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC (=O) Rb, -SO3H, -PO (OH) 2, -OC (O) Ra, -C (=O) Ra, -CO2Ra, -C (=O) NRaRb, -C (=O) (alquileno C1-4) NRaRb, -C (=O) NRa (SO2) Rb, -CO2 (alquileno C1-4) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaCO2Rb, -NRa (alquileno C1-4) CO2Rb, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, en los que Ra y Rb se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, CO2H, CO2 (alquilo), cicloalquilo C3-7, fenilo, bencilo, feniletilo, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete miembros o un heteroarilo de cinco a seis miembros, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse para formar un heterociclo o heteroarilo, y Rc se selecciona entre los mismos grupos que Ra y Rb, pero no es hidrógeno;

el término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace;

el término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace;

el término "alquileno" se refiere a grupos hidrocarburo bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; el término "cicloalquilo" se refiere a anillos hidrocarburo totalmente saturados y parcialmente insaturados de 3 a 9 átomos e incluye anillos tales que tienen cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N (alquil) 3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC (=O) Rb, SO3H, -PO (OH) 2, -C (=O) Ra, -CO2Ra, -C (=O) NRaRb, -C (=O) (alquileno C1-4) NRaRb, -C (=O) NRa (SO2) Rb, -CO2 (alquileno C1-4) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaCO2Rb, -NRa (alquileno C1-4) CO2Rb, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, en los que Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos;

el término "arilo", individualmente o como parte de otro grupo, se refiere a fenilo, bifenilo, fluorenilo, 1-naftilo y 2-naftilo e incluye anillos tales que tienen cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, ORa, SRa, (=S), SO3H, -NRaRb, -N (alquil) 3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC (=O) Rb, SO3H, -PO (OH) 2, -C (=O) Ra, -CO2Ra, -C (=O) NRaRb, -C (=O) (alquileno C1-4) NRaRb, -C (=O) NRa (SO2) Rb, -CO2 (alquileno C1-4) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaCO2Rb, -NRa (alquileno C1-4) CO2Rb, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, en los que Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos;

el término "heterociclo" se refiere a grupos monocíclicos no aromáticos, sustituidos y no sustituidos de 3 a 7 miembros, grupos bicíclicos de 7 a 11 miembros y grupos tricíclicos de 10 a 15 miembros, en los que al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo O, S o N; en el que cada anillo de dicho grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o inferior, y con la condición adicional de que el anillo contenga al menos un átomo de carbono; en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados; en el que los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener únicamente átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados y el grupo heterociclo puede estar unido en cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible y puede contener cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N (alquilo) 3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc -SO2NRaRb, -SO2NRaC (=O) Rb, SO3H, -PO (OH) 2, -C (=O) Ra, -CO2Ra, -C (=O) NRaRb, -C (=O) (alquileno C1-4) NRaRb, -C (=O) NRa (SO2) Rb, -CO2 (alquileno C1-4) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaCO2Rb, -NRa (alquileno C1-4) CO2Rb, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, en los que Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos; y cuando un heterociclo está sustituido con un anillo adicional, dicho anillo está a su vez opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, O (alquilo C1-4), OCF3, C (=O) H, C (=O) (alquilo C1-4), CO2H, CO2 (alquilo C1-4), NHCO2 (alquilo C1-4), -S (alquilo C1-4), -NH2, NH (alquilo C1-4), N (alquilo C1-4) 2, N (alquil C1-4) 3+, SO2 (alquilo C1-4), C (=O) (alquileno C1-4) NH2, C (=O) (alquileno C1-4) NH (alquilo), C (=O) (alquileno C1-4) N (alquil C1-4) 2 y/o fenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos anteriores y, cuando lo permita la valencia, si dicho anillo adicional es cicloalquilo o heterociclo, está opcionalmente sustituido adicionalmente con =O;

el término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos aromáticos sustituidos y sin sustituir de 5 ó 6 miembro, grupos bicíclicos de 9 ó 10 miembros y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo O, S o N en al menos uno de los anillos; en el que cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o inferior y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono; y en el que los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener únicamente átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados, y los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados; y en el que los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo totalmente aromático, pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos; y en el que el grupo heteroarilo puede estar unido en cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible de cualquier anillo; y en el que el sistema de anillo heteroarilo pude contener cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N (alquilo) 3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -O2NRaC (=O) Rb, SO3H, -PO (OH) 2, -C (=O) Ra, -CO2Ra, -C (=O) NRaRb, -C (=O) (alquileno C1-4) NRaRb, -C (=O) NRa (SO2) Rb, -CO2 (alquileno C1-4) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaCO2Rb, -NRa (alquileno C1-4) CO2Rb, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, en los que Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos; y cuando un heteroarilo está sustituido con un anillo adicional, dicho anillo está a su vez opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo (C1-4), alquenilo (C2-4), alquinilo (C2-4), halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, O (alquilo C1-4), OCF3, C (=O) H, C (=O) (alquilo C1-4), CO2H, CO2 (alquilo C1-4), NHCO2 (alquilo C1-4), -S (alquilo C1-4), -NH2, NH (alquilo C1-4), N (alquil C1-4) 2, N (alquil C1-4) 3+, SO2 (alquilo C1-4), C (=O) (alquileno C1-4) NH2, C (=O) (alquileno C1-4) NH (alquilo), C (=O) (alquileno C1-4) N (alquil C1-4) 2 y/o fenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos anteriores y según la valencia lo permita, si dicho anillo opcional es cicloalquilo o heterociclo, está opcionalmente sustituido adicionalmente con =O; cuando se hace referencia a un grupo alquenilo sustituido o alquinilo sustituido, entonces los grupos están sustituidos con de uno a tres sustituyentes como se ha definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos.

Moduladores de la actividad de receptor de glucocorticoides, AP-1 y/o NF-kappaB y uso de los mismos Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos no esteroideos que son moduladores eficaces de la actividad de receptor de glucocorticoides, AP-1 y/o NF-κB y que por lo tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos incluyendo enfermedades o trastornos metabólicos e inflamatorios o asociados con el sistema inmunitario. La presente invención proporciona también composiciones y combinaciones de las mismas y procedimientos para el uso de tales compuestos y composiciones para tratar estas enfermedades o trastornos y enfermedades o trastornos relacionados.

Antecedentes de la invención Los factores de transcripción NF-κB y AP-1 están implicados en la regulación de la expresión de varios genes implicados en la mediación de respuestas inflamatorias e inmunitarias. NF-κB regula la transcripción de genes incluyendo TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, moléculas de adhesión (tales como E-selectina) y quimiocinas (tales como Rantes) , entre otros. AP-1 regula la producción de las citocinas TNF-α, IL-1, IL-2, así como, metaloproteasas de matriz. Se ha demostrado que las terapias farmacológicas que seleccionan como diana TNF-α, un gen cuya expresión está regulada tanto por NF-κB como por AP-1 son sumamente eficaces en varias enfermedades humanas inflamatorias incluyendo artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Por consiguiente, NF-κB y AP-1 desempeñan papeles clave en la iniciación y perpetuación de trastornos inflamatorios e inmunológicos. Véase Baldwin, A.S., Journal of Clin. Investigation, 107, 3 (2001) ; Firestein, G.S., y Manning, A.M., Arthritis and Rheumatism, 42, 609 (1999) ; y Peltz, G., Curr. Opin. in Biotech. 8, 467 (1997) .

Existen muchas moléculas de señalización (cinasas y fosfatasas) corriente arriba de 5' de AP-1 y NF-κB que son posibles dianas farmacológicas. La cinasa JNK desempeña un papel esencial en la regulación de la fosforilación y posterior activación de c-jun, una de las subunidades que constituyen el complejo AP-1 (fos/c-jun) . Los compuestos que inhiben JNK han demostrado ser eficaces en modelos animales de enfermedad inflamatoria. Véase Manning, A.M. y Davis, R.J., Nature Rev. Drug Disc., V. 2, 554 (2003) . Una cinasa crítica para la activación de NF-κB es la IκB cinasa (IKK) . Esta cinasa desempeña un papel clave en la fosforilación de IκB. Una vez IκB se fosforila experimenta degradación lcadina para la liberación de NF-κB que puede translocarse en el núcleo y activar la transcripción de los genes descritos anteriormente. Se ha mostrado que un inhibidor de IKK es eficaz en modelos animales de enfermedad inflamatoria. Véase Burke, J.R., Curr. Opin. Drug Discov. Devel., Sep; 6 (5) , 720-8, (2003) .

Además de inhibir cascadas de señalización implicadas en la activación de NF-κB y AP-1, se ha mostrado que el receptor de glucocorticoides inhibe la actividad de NF-κB y AP-1 a través de interacciones físicas directas. El receptor de glucocorticoides (GR) es un miembro de la familia de receptores de hormonas nucleares de factores de transcripción, y un miembro de la familia de hormonas esteroideas de factores de transcripción. El marcaje por afinidad de la proteína de receptor de glucocorticoides permitía la producción de anticuerpos frente al receptor que facilitaba la clonación de los receptores de glucocorticoides. Para resultados en seres humanos véase Weinberger y col., Science, 228, 740-742 (1985) ; Weinberger y col., Nature, 318, 670-672 (1986) y para resultados en ratas véase Miesfeld, R., Nature, 312, 779-781 (1985) .

Los glucocorticoides que interaccionan con GR se han usado durante más de 50 años para tratar enfermedades inflamatorias. Se ha mostrado claramente que los glucocorticoides ejercen su actividad anti-inflamatoria a través de la inhibición mediante GR de los factores de transcripción NF-κB y AP-1. Esta inhibición se denomina transrepresión. Se ha mostrado que el mecanismo primario para la inhibición de estos factores de transcripción mediante GR es a través de una interacción física directa. Esta interacción altera el complejo de factor de transcripción e inhibe la capacidad de NF-κB y AP-1 para estimular la transcripción. Véase Jonat, C. y col., Cell, 62, 1189 (1990) ; Yang-Yen, H.F. y col., Cell, 62, 1205 (1990) ; Diamond, M.I. y col., Science 249, 1266 (1990) ; y Caldenhoven, E. y col., Mol. Endocrinol., 9, 401 (1995) . Asimismo se han propuesto otros mecanismos tales como el secuestro de co-activadores mediante GR. Véase Kamei, Y. y col., Cell, 85, 403 (1996) ; y Chakravarti, D. y col., Nature, 383, 99 (1996) .

Además de provocar transrepresión, la interacción de un glucocorticoide con GR puede provocar que GR induzca la transcripción de ciertos genes. Esta inducción de la transcripción se denomina transactivación. La transactivación requiere la dimerización de GR y la unión a un elemento de respuesta a glucocorticoides (GRE) .

Estudios recientes que usan un ratón defectuoso en la dimerización de GR transgénico que no puede unir ADN han mostrado que las actividades de transactivación (unión a ADN) de GR podrían separarse del efecto transrepresor (no unión a ADN) de GR. Estos estudios indican también que muchos de los efectos secundarios de la terapia con glucocorticoides se deben a la capacidad de GR para inducir la transcripción de varios genes implicados en el metabolismo, mientras que la transrepresión, que no requiere la unión a ADN conduce a la supresión de la inflamación. Véase Reichardt, H.M. y col., Cell, 93, 531 (1998) y Reichardt, H.M., EMBO J., 20, 7168 (2001) .

Los compuestos que modulan la actividad de AP-1 y NF-κB estarían en el tratamiento de enfermedades y trastornos inflamatorios e inmunitarios tales como artrosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de trasplante y enfermedad de injerto contra huésped.

Asimismo, con respecto a la ruta de receptor de glucocorticoides, se sabe que los glucocorticoides son potentes agentes anti-inflamatorios, sin embargo su uso sistémico está limitado por los efectos secundarios. Los compuestos que conservan la eficacia anti-inflamatoria de los glucocorticoides mientras que minimizan los efectos secundarios tales como diabetes, osteoporosis y glaucoma serían muy beneficiosos para un número muy grande de pacientes con enfermedades inflamatorias.

Adicionalmente con respecto a GR, la técnica necesita compuestos que antagonicen la transactivación. Tales compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades metabólicas asociadas con niveles aumentados de de glucocorticoide, tales como diabetes, osteoporosis y glaucoma.

Adicionalmente con respecto a GR, la técnica necesita compuestos que provocan la transactivación. Tales compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades metabólicas asociadas con una deficiencia en glucocorticoide. Tales enfermedades incluyen la enfermedad de Addison.

Descripción de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos no esteroideos que son moduladores eficaces de la actividad de receptor de glucocorticoides, AP-1 y/o NF-κB y por lo tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos incluyendo enfermedades o trastornos metabólicos e inflamatorios o asociados con el sistema inmunitario. La presente invención proporciona también composiciones de los mismos y procedimientos para el uso de tales 20 compuestos y composiciones para tratar estas enfermedades o trastornos y enfermedades o trastornos relacionados.

De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de fórmula (Ia) :

o un enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente de los mismos, en la que:

A es tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo o pirimidinilo, cada grupo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos, R1, R2, R3 y/o R4; Z se selecciona entre Rm y Rn, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, halógeno, cicloalquilo, ciano, haloalquilo, tioalquilo, -CO2R23, -NR23R24, -C (=O) R23, -C (O) N (R23) (R24) , OR23, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclo; o (ii) Rm y Rn , junto con los átomos a los que están unidos, se combinan para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, condensado de 5 a 7 miembros;

R1,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (Ia) , o un enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente del mismo, en la que:

A es tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo o pirimidinilo, cada grupo opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos, R1, R2, R3 y/o R4; Z se selecciona entre Rm y Rn, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, halógeno, cicloalquilo, ciano, haloalquilo, tioalquilo, -CO2R23, -NR23R24, -C (=O) R23, -C (O) N (R23) (R24) , OR23, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, arilo, heteroarilo y heterociclo; o (ii) Rm y Rn , junto con los átomos a los que están unidos, se combinan para formar un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, condensado de 5 a 7 miembros;

R1, R2, R3, R4, R1a, R2a, R3a, y R4a se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4, CN, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, SR10, SO2R12, OR10, SOpNR10R11 y NR10R11; y/o (ii) alquileno C0-3 sustituido con un grupo opcionalmente sustituido, seleccionado entre fenilo y un heterociclo o heteroarilo de 5 a 7 miembros;

R6 se selecciona entre alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, ciano y cicloalquilo C3-7;

R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi C1-4 y cicloalquilo 20 C3-7; o R6 y R7 se toman junto con el carbono al que están unidos para formar un grupo cicloalquilo C3-7;

R10 y R11, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre (i) hidrógeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido y -SO2 (alquilo C1-4) ; y/o (ii) cicloalquilo C3-7, heterociclo, arilo y heteroarilo, cada uno es un grupo opcionalmente sustituido; y/o (iii) R10 se toma junto con R11 y el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos para formar un heteroarilo o heterociclo de 4 a 6 miembros, cada grupo está opcionalmente sustituido;

R12, en cada aparición, se selecciona independientemente entre un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclo, arilo y heteroarilo; y R23 y R24, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, C (=O) alquilo, CO2 (alquilo) , SO2alquilo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, arilo, heteroarilo, heterociclo y cicloalquilo;

p es 1 ó 2; y en los que, a menos que se especifique otra cosa, el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono;

la expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo, ORa, SRa, (=S) , -NRaRb, -N (alquil) 3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC (=O) Rb, -SO3H, -PO (OH) 2, -OC (O) Ra, -C (=O) Ra, -CO2Ra, -C (=O) NRaRb, -C (=O) (alquileno C1-4) NRaRb, -C (=O) NRa (SO2) Rb, -CO2 (alquileno C1-4) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaCO2Rb, -NRa (alquileno C1-4) CO2Rb, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, en los que Ra y Rb se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, CO2H, CO2 (alquilo) , cicloalquilo C3-7, fenilo, bencilo, feniletilo, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete miembros o un heteroarilo de cinco a seis miembros, o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse para formar un heterociclo o heteroarilo, y Rc se selecciona entre los mismos grupos que Ra y Rb, pero no es hidrógeno;

el término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace;

el término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace;

el término "alquileno" se refiere a grupos hidrocarburo bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; el término "cicloalquilo" se refiere a anillos hidrocarburo totalmente saturados y parcialmente insaturados de 3 a 9 átomos e incluye anillos tales que tienen cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=O) , ORa, SRa, (=S) , -NRaRb, -N (alquil) 3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC (=O) Rb, SO3H, -PO (OH) 2, -C (=O) Ra, -CO2Ra, -C (=O) NRaRb, -C (=O) (alquileno C1-4) NRaRb, -C (=O) NRa (SO2) Rb, -CO2 (alquileno C1-4) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaCO2Rb, -NRa (alquileno C1-4) CO2Rb, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, en los que Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos;

el término "arilo", individualmente o como parte de otro grupo, se refiere a fenilo, bifenilo, fluorenilo, 1-naftilo y 2-naftilo e incluye anillos tales que tienen cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, ORa, SRa, (=S) , SO3H, -NRaRb, -N (alquil) 3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -SO2NRaC (=O) Rb, SO3H, -PO (OH) 2, -C (=O) Ra, -CO2Ra, -C (=O) NRaRb, -C (=O) (alquileno C1-4) NRaRb, -C (=O) NRa (SO2) Rb, -CO2 (alquileno C1-4) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaCO2Rb, -NRa (alquileno C1-4) CO2Rb, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, en los que Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos;

el término "heterociclo" se refiere a grupos monocíclicos no aromáticos, sustituidos y no sustituidos de 3 a 7 miembros, grupos bicíclicos de 7 a 11 miembros y grupos tricíclicos de 10 a 15 miembros, en los que al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroátomo O, S o N; en el que cada anillo de dicho grupo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o inferior, y con la condición adicional de que el anillo contenga al menos un átomo de carbono; en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados; en el que los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener únicamente átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados y el grupo heterociclo puede estar unido en cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible y puede contener cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=O) , ORa, SRa, (=S) , -NRaRb, -N (alquilo) 3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc -SO2NRaRb, -SO2NRaC (=O) Rb, SO3H, -PO (OH) 2, -C (=O) Ra, -CO2Ra, -C (=O) NRaRb, -C (=O) (alquileno C1-4) NRaRb, -C (=O) NRa (SO2) Rb, -CO2 (alquileno C1-4) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaCO2Rb, -NRa (alquileno C1-4) CO2Rb, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, en los que Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos; y cuando un heterociclo está sustituido con un anillo adicional, dicho anillo está a su vez opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo (C1-4) , alquenilo (C2-4) , alquinilo (C2-4) , halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, O (alquilo C1-4) , OCF3, C (=O) H, C (=O) (alquilo C1-4) , CO2H, CO2 (alquilo C1-4) , NHCO2 (alquilo C1-4) , -S (alquilo C1-4) , -NH2, NH (alquilo C1-4) , N (alquilo C1-4) 2, N (alquil C1-4) 3+, SO2 (alquilo C1-4) , C (=O) (alquileno C1-4) NH2, C (=O) (alquileno C1-4) NH (alquilo) , C (=O) (alquileno C1-4) N (alquil C1-4) 2 y/o fenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos anteriores y, cuando lo permita la valencia, si dicho anillo adicional es cicloalquilo o heterociclo, está opcionalmente sustituido adicionalmente con =O;

el término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos aromáticos sustituidos y sin sustituir de 5 ó 6 miembro, grupos bicíclicos de 9 ó 10 miembros y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo O, S o N en al menos uno de los anillos; en el que cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o inferior y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono; y en el que los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos y tricíclicos pueden contener únicamente átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados, y los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados; y en el que los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo totalmente aromático, pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos; y en el que el grupo heteroarilo puede estar unido en cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible de cualquier anillo; y en el que el sistema de anillo heteroarilo pude contener cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, ORa, SRa, (=S) , -NRaRb, -N (alquilo) 3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc, -SO2NRaRb, -O2NRaC (=O) Rb, SO3H, -PO (OH) 2, -C (=O) Ra, -CO2Ra, -C (=O) NRaRb, -C (=O) (alquileno C1-4) NRaRb, -C (=O) NRa (SO2) Rb, -CO2 (alquileno C1-4) NRaRb, -NRaC (=O) Rb, -NRaCO2Rb, -NRa (alquileno C1-4) CO2Rb, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, en los que Ra, Rb y Rc son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos; y cuando un heteroarilo está sustituido con un anillo adicional, dicho anillo está a su vez opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo (C1-4) , alquenilo (C2-4) , alquinilo (C2-4) , halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, O (alquilo C1-4) , OCF3, C (=O) H, C (=O) (alquilo C1-4) , CO2H, CO2 (alquilo C1-4) , NHCO2 (alquilo C1-4) , -S (alquilo C1-4) , -NH2, NH (alquilo C1-4) , N (alquil C1-4) 2, N (alquil C1-4) 3+, SO2 (alquilo C1-4) , C (=O) (alquileno C1-4) NH2, C (=O) (alquileno C1-4) NH (alquilo) , C (=O) (alquileno C1-4) N (alquil C1-4) 2 y/o fenilo opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos anteriores y según la valencia lo permita, si dicho anillo opcional es cicloalquilo o heterociclo, está opcionalmente sustituido adicionalmente con =O; cuando se hace referencia a un grupo alquenilo sustituido o alquinilo sustituido, entonces los grupos están sustituidos con de uno a tres sustituyentes como se ha definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos.

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, o un enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es tienilo o piridilo opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi, morfolinilo, piperidinilo opcionalmente sustituido con OH, -NH (CH2) n (fenilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4) , pirrolidinilo, furilo y fenilo, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno a dos grupos seleccionados entre halógeno, alcoxi, alquilo C1-6, CO2R10 o C (O) NR10R11; y n es 0, 1 ó 2.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A se selecciona entre

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; o un enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1a, R2a, R3a y R4a se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C1-4, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alquiloxi C1-4, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

Z se selecciona entre Rm es hidrógeno, -CO2R23, -C (O) N (R23) (R24) , o R23 y R24, en cada aparición, se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4; o R23 y R24 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 a 7 miembros; R26 y R27 son independientemente hidrógeno, halógeno o hidroxi; o R26 y R27 se combinan para formar =O; y R28 es alcoxi C1-4; halógeno, pirimidinilo, isoxazolilo, pirazolilo o piridinilo, cada grupo opcionalmente sustituido con hidrógeno, morfolinilo, alcoxi C1-4 o alquilo C1-4.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o un enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R6 se selecciona entre alquilo C1-4; y R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-4.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno seleccionado de una enfermedad metabólica y una enfermedad inflamatoria o inmunitaria.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.

9. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un inmunosupresor, un agente anticancerígeno, un agente antiviral, un agente anti-inflamatorio, un agente anti-fúngico, un antibiótico, un agente anti-hiperproliferación vascular, un agente antidepresivo, un agente hipolipemiante, un agente modulador de lípidos, un agente antidiabético, un agente 15 anti-obesidad, un agente anti-hipertensivo, un inhibidor de la agregación plaquetaria, y/o un agente antiosteoporosis, siendo el agente antidiabético 1, 2, 3 o más de una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de PPAR γ, un agonista doble de PPAR α/γ, un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de DP4, un inhibidor de aP2, un agente sensibilizador a la insulina, un péptido-1 similar a glucacón (GLP-1) , insulina y/o una meglitinida, siendo el agente anti-obesidad un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de

serotonina (y dopamina) , un agonista de receptor tiroideo, un inhibidor de aP2 y/o un agente anoréxico, siendo el agente hipolipemiante un inhibidor de MTP, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un derivado del ácido fíbrico, un regulador por incremento de la actividad de receptor de LDL, un inhibidor de lipoxigenasa, o un inhibidor de ACAT, siendo el agente anti-hipertensivo un inhibidor de ACE, antagonista de receptor de angiotensina II, inhibidor de NEP/ACE, bloqueantes de los canales de calcio y/o bloqueante β-adrenérgico.