Modulación de las rutas metabólicas de prostaglandina/ciclooxigenasa.

El uso de un compuesto de fórmula (II): **Fórmula**

en la que:

R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo

R2, R3 y R4 son iguales o diferentes entre sí y representan cada uno un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo, un grupo ariloxilo o un grupo acilo;

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias.

Modulación de las rutas metabólicas de prostaglandina/ciclooxigenasa.

La presente invención se refiere a una serie de compuestos que se ha descubierto que modulan las rutas metabólicas implicadas en las actividades de ciclooxigenasa y prostaglandina sintasas y en la síntesis de prostaglandinas y que, como resultado, pueden usarse en el tratamiento y la profilaxis de una variedad de enfermedades y trastornos como se especifican en las reivindicaciones, algunos de los cuales se han probado muy refractarios a los regímenes de tratamiento anteriores.

Las prostaglandinas (PG) , también designadas como prostanoides, son un grupo ampliamente distribuido de lípidos oxigenados que modulan funciones celulares en un contexto tanto fisiológico como patológico. La biosíntesis de PG se inicia mediante la liberación de ácido araquidónico (AA) , un ácido graso importante, de las membranas celulares, una reacción catalizada por la fosfolipasa A2 (PLA2) . El AA liberado se convierte en un intermedio oxigenado inestable (PGH2) mediante la ciclooxigenasa (COX) . Una vez formado, el intermedio PGH2 puede convertirse en

diversas prostaglandinas, tales como prostaglandina E2 (PGE2) , prostaciclina (PGI2) , prostaciclina F2α (PGF2α) o

prostaglandina D2 (PGD2) , mediante una serie de enzimas específicas denominadas prostaglandina sintasas (por ejemplo, PGE sintasa o PGE-S, PGD sintasa o PGD-S, etc.) .

La COX está presente en tres isoformas: COX-1, COX-2 y la variante COX-3 de corte y empalme de COX-1. La COX-1 se expresa constitutivamente en la mayoría de tejidos, mientras que la COX-2 se induce generalmente en respuesta a citocinas proinflamatorias y estrés. Estos descubrimientos condujeron a la clara opinión de que la COX2 es responsable de los efectos proinflamatorios adversos de los prostanoides. Por lo tanto, la inhibición de COX-2 se ha considerado una diana primaria en el desarrollo de fármacos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Sin embargo, los investigadores han mostrado que la COX-2 desempeña también un papel importante en la homeostasis basal de órganos y tejidos.

Ensayos clínicos recientes han revelado que el tratamiento a largo plazo con inhibidores de COX-2 aumenta la incidencia de apoplejía e infarto de miocardio, complicaciones atribuidas al bloqueo de los efectos vasoprotectores de la PGI2 derivada de COX-2. Sin embargo, el bloqueo de las enzimas COX reduce también la producción de PGFD2. En tejidos periféricos, la PGD2 promueve la vasodilatación e inhibe la agregación de plaquetas. En el cerebro, es la prostaglandina más abundante y un estudio reciente muestra que la PGD2 media efectos neuroprotectores en neuronas hipocámpicas. El bloqueo de la PGD-2 derivada de COX-2 puede contribuir por lo tanto al aumento de la incidencia de apoplejía e infarto de miocardio observado en ensayos clínicos con inhibidores de COX-2.

La PGD2 es de vida muy corta, y experimenta deshidratación in vivo e in vitro, proporcionando prostaglandinas biológicamente activas de la serie J2, incluyendo la prostaglandina 15-desoxi-prostaglandina J2 (15d-PGJ2) . Esta prostaglandina es un derivado antiinflamatorio natural químicamente estable de PGD2. La 15d-PGJ2 es un ligando de alta afinidad del receptor activado por el inductor de la proliferación de peroxisomas (PPAR) de subtipo PPARγ, que es un factor de transcripción nuclear dependiente de ligando que se ha implicado en un amplio intervalo de funciones celulares, incluyendo acciones antiinflamatorias. La 15d-PGJ2 reprime varios genes inflamatorios tales como los genes de óxido nítrico sintasa, prostaglandina E sintasa (PGES) y factor de necrosis tumoral α (TNFα) mediante mecanismos dependientes de PPARγ así como independientes de PPARγ. En condrocitos de rata, la 15d-PGJ2 redujo casi completamente la síntesis de PGE2 estimulada por citocina y la expresión de PGES, indicando que la 15d-PGJ2 es un mensajero antiinflamatorio que desactiva la producción de la prostaglandina proinflamatoria PGE2 en estas células. Independientemente del mecanismo, la 15d-PGJ2 está presente in vivo durante la fase de resolución de la inflamación, sugiriendo de nuevo que puede funcionar como regulador por realimentación de la respuesta inflamatoria. Se ha mostrado también que la administración de 15d-PGJ2 reduce el desarrollo de colitis experimental en rata, un modelo de enfermedad intestinal inflamatoria. Se esperaría por lo tanto que los agentes y condiciones que inclinan la balanza de la producción de prostaglandina a favor de PGD2 y 15d-PGJ2 tuvieran efectos antiinflamatorios.

En el sistema nervioso central, las acciones antiinflamatorias de 15d-PGJ2 podrían ser beneficiosas en trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis múltiple, pero también en apoplejía, lesión de médula espinal y traumatismo cerebral, en que la inflamación contribuye al daño cerebral y la muerte celular. En todas estas afecciones, el daño cerebral está asociado a una activación microglial excesiva. En el sistema nervioso central, las microglía, células inmunitarias innatas residentes, desempeñan un papel importante en el proceso inflamatorio. La activación incontrolada de las microglía puede ser directamente tóxica para las células cerebrales al liberar diversas sustancias tales como citocinas inflamatorias (IL-1β, TNFα, IL6) , NO, PGE2 y superóxido. Varios estudios muestran que la 15d-PGJ2 puede reprimir la producción de citocinas inflamatorias y NO por microgliocitos y astrocitos activados, sugiriendo que las prostaglandinas podrían desempeñar un papel importante en la prevención del daño cerebral asociado a una activación excesiva de gliocitos. El descubrimiento de que la administración de 15d-PGJ2 antes y al inicio de la encefalitis autoinmunitaria experimental (EAE) , un modelo animal de esclerosis múltiple, reducía significativamente la gravedad de la EAE sugiere adicionalmente que la 15d-PGJ2 puede ser eficaz para prevenir el daño cerebral en enfermedades neurodegenerativas inflamatorias.

Estudios experimentales recientes muestran que la 15d-PGJ2 reduce la inflamación de tejido cerebral, la disfunción del comportamiento y la pérdida neuronal después de hemorragia intracerebral en ratas, y protege al cerebro de la lesión por isquemia-reperfusión en un modelo experimental de apoplejía. La infusión intraventricular de 15d-PGJ2 reducía el volumen de infarto cerebral, inhibía la apoptosis cerebral y neuronal, suprimía la activación de NF-κB y regulaba positivamente la hemooxigenasa 1 (HO-1) , un potente antioxidante endógeno, de manera dependiente de PPARγ. Estos resultados, que sugieren un efecto neuroprotector de 15d-PGJ2 en la apoplejía isquémica, se corroboran adicionalmente por un estudio reciente que muestra que los pacientes con apoplejía isquémica aguda tienen mayores niveles plasmáticos de 15d-PGJ2 que los sujetos normales y que una 15d-PGJ2 plasmática aumentada está asociada a un mejor resultado neurológico temprano y tardío. La 15d-PGJ2 plasmática aumentada está también asociada a un volumen de infarto reducido, y este efecto era independiente del efecto de otras variables de pronóstico importantes. Se esperaría por lo tanto que los agentes y condiciones que inclinan la balanza de la producción de prostaglandina a favor de 15d-PGJ2 tuvieran efectos beneficiosos tanto en trastornos neurodegenerativos inflamatorios crónicos, tales como enfermedad de Alzheimer (EA) , enfermedad de Parkinson (EP) y esclerosis múltiple, como en afecciones agudas tales como apoplejía, lesión de médula espinal y lesión cerebral traumática.

La EA es un trastorno neurodegenerativo progresivo y mortal caracterizado por la deposición de placas de Aβ extracelular (amiloide β) y la formación de ovillos intracelulares en el cerebro. Las placas de Aβ están compuestas principalmente por amiloide β y péptidos de Aβ. La acumulación de Aβ causa una respuesta inflamatoria que se ha

propuesto que contribuye a la patogénesis de la EA y aumenta el daño neuronal. Se cree también que los niveles

cerebrales aumentados de péptidos de Aβ solubles causan disfunción neuronal y discapacidad cognitiva mucho antes de que tenga lugar la deposición de placas. La formación de péptidos de Aβ en el cerebro es por lo tanto un desencadenante primario de la patogénesis de la EA.

La generación de Aβ se inicia mediante una proteasa que escinde una proteína precursora mayor, la proteína precursora... [Seguir leyendo]

1. El uso de un compuesto de fórmula (II) :

en la que: 5 R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo R2, R3 y R4 son iguales o diferentes entre sí y representan cada uno un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo, un grupo ariloxilo o un grupo acilo;

o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades inflamatorias de las vías 10 respiratorias.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias incluyen asma, rinitis, bronquitis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

3. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para el tratamiento o la profilaxis de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en que dicho compuesto de fórmula (II) es 7hidroxitestosterona.