FORMULACIÓN ESTEROIDEA TRANSDÉRMICA.

Un parche adhesivo para la administración transdérmica de un compuesto de la fórmula (I):

en la que R 1 , R 2 , R 3 y R 4 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo ariloxi; y la línea de puntos indica que puede haber un enlace simple o doble entre uno de los respectivos pares de átomos de carbono o uno de sus ésteres, en donde dicho parche comprende un sustrato y una capa de adhesivo sobre el sustrato, en donde dicho adhesivo comprende un copolímero del 40% al 60% en peso de acrilato de metoxietilo, del 30 al 40% en peso de acrilato o metacrilato de laurilo y del 10 al 25% en peso de un monómero polar, donde dicho adhesivo tiene disperso en su interior al menos un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus ésteres

La presente invención se refiere a una formulación transdérmica para el tratamiento, entre otros, de osteoporosis y enfermedades relacionadas.

5 La osteoporosis, una afección en la que se reduce la masa ósea, lo que da como resultado que los huesos pierden parte de su integridad estructural, es una condición patológica particularmente prevalente en mujeres posmenopáusicas. A menudo, se trata con la administración de esteroides, como el estrógeno.

El documento EP 698612 describe que ciertos 11-hidroxiesteroides son particularmente útiles para el tratamiento y la prevención de osteoporosis y para la osteogénesis, sin muchos de los efectos colaterales de los tratamientos conocidos. No hay indicación en esta memoria descriptiva de la vía en la que se han de administrar los esteroides. Sin embargo, los Ejemplos muestran el uso de los compuestos por inyección.

15 Los documentos WO 02/00224 y WO 02/00225 describen el uso de ciertos compuestos 7-hidroxi-esteroides, en especial compuestos 3-hidroxi-7º-hidroxiesteroides, para la protección contra la muerte de células neuronales. Ellos sugieren que, a fin de lograr un rápido efecto, los compuestos se deben administrar por inyección intravenosa.

20 El documento WO 03/015791 describe el uso de 3-hidroxi-7-hidroxi-esteroides y 3-oxo-7-hidroxi-esteroides, en especial sus 7ß-isómeros y sus ésteres farmacéuticamente aceptables para la protección contra daño inducido por isquemia causado a los órganos periféricos, tales como el corazón o los riñones. A pesar de que los dos métodos de administración de medicación más comunes son por vía oral o por inyección, ambos métodos tienen serias desventajas. La administración por vía oral de un fármaco depende de que el fármaco sea estable al medio ácido del estómago, así como al mecanismo intestinal o de que el fármaco esté protegido de tal medio. Más aún, la velocidad y la manera en que se absorben los fármacos difieren según las personas y, así, la cantidad de fármaco que realmente

30 llega al torrente sanguíneo por vía oral puede variar enormemente de persona a persona. La inyección evita estas desventajas, pero debe ser efectuada por un experto en la técnica, a menudo no es de agrado del paciente -a veces intensamente-y puede causar daño si se realiza con demasiada frecuencia.

35 Tradicionalmente, la administración transdérmica (es decir, la administración a través de la piel, pero sin romperla) se ha utilizado solamente para aquellos fármacos que tienen un efecto sobre la piel o el tejido muscular inmediatamente subyacente. Sin embargo, se puede usar con otros fármacos, siempre que estos fármacos puedan atravesar la piel de modo suficientemente eficaz y suficientemente previsible. Los

documentos WO 96/36339 y US 2001/0023261 describen la administración transdérmica de esteroides, comprendida por la aplicación. Estos documentos no describen la composición adhesiva tal como se reivindica.

Sorprendentemente, hemos hallado un parche adhesivo o una composición adhesiva para el suministro transdérmico de determinados esteroides, que incluyen 10 aquellos de los documentos EP 698612, WO 02/00224 y WO 02/00225. De esta manera, la presente invención consiste en un parche adhesivo para la administración transdérmica de un compuesto de la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo ariloxi; y la línea de puntos indica que puede haber un enlace simple o doble entre uno de los respectivos pares de átomos de carbono o uno de sus ésteres, en donde dicho parche comprende un sustrato y una capa de adhesivo sobre el sustrato, en donde dicho adhesivo comprende un

20 copolímero del 40% al 60% en peso de acrilato de metoxietilo, del 30 al 40% en peso de acrilato o metacrilato de laurilo y del 10 al 25% en peso de un monómero polar, donde dicho adhesivo tiene disperso en su interior al menos un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus ésteres. La invención también consiste en una composición adhesiva, que comprende

25 un adhesivo que tiene al menos un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus ésteres dispersos dentro, en donde dicho adhesivo que tiene disperso dentro al menos un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus ésteres es como se definió con anterioridad, para la administración transdérmica de dicho compuesto o éster. Entre los compuestos de la presente invención, los compuestos preferidos incluyen aquellos compuestos de la fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definieron con anterioridad y sus ésteres. Otra clase preferida de compuestos de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

en la que R1a representa un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo mercapto o un átomo de halógeno; y R2, R3 y R4 son como se definieron con anterioridad y sus ésteres.

Otra clase preferida de compuestos de la presente invención son aquellos 10 compuestos de la fórmula (IV):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definieron con anterioridad y sus ésteres.

Los ejemplos de los compuestos de la fórmula (II) incluyen 11º-hidroxi-4androsten-3,17-diona que tiene la fórmula (IIa):

**(Ver fórmula)**

y sus ésteres. Este compuesto, que es el compuesto preferido para usar en la presente invención, se menciona en la presente a continuación como “HAD”.

Los ejemplos de los compuestos de la fórmula (III) incluyen 7º-hidroxideshidroepiandrosterona (7º-hidroxi-DHEA), que tiene la fórmula (IIIa):

**(Ver fórmula)**

y sus ésteres.

Los ejemplos de compuestos de la fórmula (IV) incluyen 7º-hidroxi

epiandrosterona, denominada aquí en lo sucesivo 7º-OH EPIA, que tiene la fórmula

(IVa):

**(Ver fórmula)**

y sus ésteres.

En los compuestos de la presente invención, en donde R1, R1a, R2, R3 o R4 representan un átomo de halógeno, este puede ser un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de yodo, con preferencia, un átomo de cloro.

15 Otros esteroides de utilidad que se pueden usar como el compuesto de la fórmula (I) incluyen andrógenos tales como testosterona y 3º,17ß-dihidroxiandrostano. De los compuestos mencionados con anterioridad, los más preferidos son 7ºhidroxi-deshidroepiandrosterona, 7º-hidroxi-epiandrosterona (7ß-OH EPIA) y 11ºhidroxi-4-androsten-3,17-diona (HAD).

20 Los parches para la administración transdérmica de la medicación comprenden normalmente un sustrato de un tejido o película médicamente aceptable sobre el que hay una capa de un adhesivo impregnado con la medicación. Cualquier sustrato comúnmente usado en el campo se puede utilizar en la presente invención. Puede ser, por ejemplo, una tela tejida, una tela no tejida, una película porosa o una película moldeada, idealmente de 10-100 ºm de espesor. Las telas tejidas, las telas no tejidas y las películas porosas son útiles porque permiten en paso de vapor de agua, mientras que las películas moldeadas son de utilidad para proporcionar una barrera para bacterias y para impermeabilización.

5 Sin embargo, se apreciará que la naturaleza del adhesivo pueda tener un efecto significativo sobre la utilidad del parche y, así, requiere ser seleccionado con cuidado. De esta manera, el adhesivo debe ser capaz de adherirse a la piel, debe permitir una liberación sostenida del fármaco y no debe causar irritación a la piel. En general, debe conservar estas propiedades durante un período relativamente largo, por ejemplo, durante 3 a 7 días, después de la fijación, a pesar de la flexión normal de la piel y los posibles lavados. Más aún, el adhesivo no debe ser tan fuerte como para que provoque un daño a la piel cuando se retire el parche.

Ahora se ha encontrado que una clase particular de adhesivos es de especial utilidad con los compuestos esteroides de la fórmula (I) y sus ésteres empleados en la 15 presente invención.

Estos nuevos adhesivos comprenden un copolímero del 40 al 60% en peso de acrilato de metoxietilo, del 30 al 40% en peso de acrilato de laurilo o metacrilato de laurilo y del 10 al 25% en peso de un monómero polar.

La cantidad de unidades...

1. Un parche adhesivo para la administración transdérmica de un compuesto de la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

5 en la que R1, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo ariloxi; y la línea de puntos indica que puede haber un enlace simple o doble entre uno de los respectivos pares de átomos de carbono o uno de sus ésteres, en donde dicho parche comprende un sustrato y una capa de adhesivo sobre el sustrato, en donde dicho adhesivo comprende un copolímero del 40% al 60% en peso de acrilato de metoxietilo, del 30 al 40% en peso de acrilato o metacrilato de laurilo y del 10 al 25% en peso de un monómero polar, donde dicho adhesivo tiene disperso en su interior al menos un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus ésteres.

15 2. Un parche de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto es un compuesto de la fórmula (II):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1 o uno de sus ésteres.

20 3. Un parche de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto es un compuesto de la fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

en la que R1a representa un grupo oxo, un grupo hidroxi, un grupo mercapto o un átomo de halógeno; y R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1 o uno de sus ésteres.

4. Un parche de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto es un compuesto de la fórmula (IV):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen en la reivindicación 1 o uno de sus ésteres.

10 5. Un parche de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto es 11º-hidroxi-4-androsten-3,17-diona.

6. Un parche de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto es 7º-hidroxi-deshidroepiandrosterona.

7. Un parche de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto es 15 7º-hidroxi-epiandrosterona.

8. Un parche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la cantidad de unidades derivadas de acrilato de metoxietilo en el copolímero es del 45 al 55% en peso.

9. Un parche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que

20 el monómero polar es ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida, metacrilamida, Nvinil-2-pirrolidona, N,N-dimetilacrilamida, acrilato de 2-hidroxietilo o acetato de vinilo.

10. Un parche de acuerdo con la reivindicación 9, en la que el monómero polar es ácido acrílico, N-vinil-2-pirrolidona o acrilato de 2-hidroxietilo.

11. Un parche de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el monómero 25 polar es N-vinil-2-pirrolidona.

12. Un parche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que el adhesivo contiene, además, un promotor de la absorción.

13. Un parche de acuerdo con la reivindicación 12, en la que dicho promotor de la absorción es miristato de isopropilo.

5 14. Un parche de acuerdo con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en la que dicho promotor de la absorción está presente en una cantidad de 3 a 40 partes en peso por 100 partes en peso de copolímero.

15. Un parche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que la capa de adhesivo tiene un espesor de 30 a 120 ºm.

10 16. Un parche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para usar en el tratamiento o la prevención por aplicación transdérmica de osteoporosis, osteogénesis, muerte de células neuronales o daño inducido por isquemia causado a órganos periféricos.

17. Una composición adhesiva, que comprende un adhesivo que tiene al menos un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus ésteres dispersos dentro del mismo, en donde dicho adhesivo que tiene disperso dentro del mismo al menos un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus ésteres es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la administración transdérmica de dicho compuesto o éster.

20 18. Una composición adhesiva de acuerdo con la reivindicación 17, para usar en el tratamiento o la prevención por aplicación transdérmica de osteoporosis, osteogénesis, muerte de células neuronales o daño inducido por isquemia causado a órganos periféricos.