Mioglobina como predictor precoz del infarto de miocardio.

Método para el diagnóstico del infarto de miocardio en un individuo afecto de un síndrome coronario agudo(ACS) y que presenta una Troponina cardiaca superior a 0,

005 ng/ml pero inferior a 0,1 ng/ml, que comprende

a. determinar la cantidad de mioglobina en una muestra de dicho individuo,

b. comparar la cantidad de mioglobina determinada en la etapa a) con una cantidad de referencia queconfirma y con una cantidad de referencia que descarta el infarto de miocardio (MI), y

c. diagnosticar el infarto de miocardio en base a la información obtenida en las etapas a) y b).

Mioglobina como predictor precoz del infarto de miocardio

La presente invención se refiere a un método para el diagnóstico del infarto de miocardio en un individuo afecto de un síndrome coronario agudo y que presenta un nivel de Troponina cardíaca detectable, pero inferior al nivel considerado como indicativo de la presencia de un infarto de miocardio. Además, la presente invención se refiere a un método para identificar un individuo susceptible de ser sometido a una intervención cardíaca, en el que el individuo está afecto de un síndrome coronario agudo y presenta un nivel de Troponina cardíaca detectable, pero inferior al nivel considerado como indicativo de la presencia de un infarto de miocardio. Los métodos de la presente invención se basan en la determinación de la mioglobina y, opcionalmente, de la proteína transportadora de ácidos grasos específica del miocardio (H-FABP) en una muestra de dicho individuo y comparándola con la cantidad de mioglobina y, opcionalmente, de H-FABP de al menos una cantidad de referencia. También se incluyen en la presente invención los kits o dispositivos para llevar a cabo los métodos de la presente invención.

El objetivo de la medicina moderna es proporcionar regímenes terapéuticos personalizados o individualizados. Estos regímenes terapéuticos tienen en cuenta las necesidades y riesgos individuales del paciente. Un riesgo particularmente importante es la presencia de una complicación cardiovascular, especialmente la presencia de un evento cardiovascular agudo. Las complicaciones cardiovasculares son una de las causas principales de morbilidad y mortalidad en el hemisferio occidental. Para el tratamiento individual de una persona afecta de una complicación cardiovascular, un diagnóstico fiable posee un impacto significativo sobre el éxito del tratamiento de dicha persona. Ello es particularmente importante en pacientes que muestran síntomas de un síndrome coronario agudo (ACS) .

La expresión síndrome coronario agudo hace referencia a una constelación de síntomas clínicos provocados por la isquemia miocárdica aguda. Los pacientes con síndrome coronario agudo presentan un riesgo significativamente aumentado de muerte y, por lo tanto, necesitan ser identificados entre los paciente con síntomas torácicos no traumáticos (Morrow y otros, National academy of clinical biochemistr y guidelines: Clinical characteristics and utilization of biochemical markers in acute coronar y síndrome (“Directrices de la Academia nacional de bioquímica clínica: Características clínicas y utilización de marcadores bioquímicos en los síndromes coronarios agudos”) , 2007, Circulation;115;365-375) . Los pacientes que presentan síntomas de un evento cardiovascular agudo (por ejemplo, molestia torácica de más de 20 minutos de duración) y acuden a una evaluación urgente son generalmente evaluados mediante electrocardiografía. Además, se obtiene una muestra sanguínea para la determinación del nivel de Troponina cardíaca. La Troponina cardíaca, por ejemplo la Troponina T, es un marcador biológico de infarto de miocardio (MI) . El electrocardiograma (ECG) proporciona una información importante para el diagnóstico. En concreto, si el ECG muestra segmentos ST elevados, se diagnostica un infarto de miocardio con elevación del ST (STEMI) . Si el ECG no muestra segmentos ST elevados, se diagnostica un IM sin elevación del ST (NSTEMI) cuando se detecta en la respectiva muestra del paciente Troponina cardíaca. En los pacientes sin un ECG diagnóstico y sin Troponina cardíaca detectable se sospecha la presencia de una angina de pecho inestable (UAP) . La angina de pecho inestable y el NSTEMI se consideran patologías altamente relacionadas que comparten una presentación clínica similar. Sin embargo, difieren en su gravedad. El NSTEMI se distingue de la angina de pecho inestable por la presencia de una isquemia que provoca una lesión miocárdica irreversible detectable por los marcadores biológicos de necrosis miocárdica (Morrow y otros, citado anteriormente) . En todos los casos descritos, es decir STEMI, NSTEMI y UAP, el paciente es tratado según su diagnóstico.

En las dos últimas décadas, los marcadores biológicos como la Troponina cardíaca se han convertido en herramientas valiosas para el diagnóstico de las enfermedades cardíacas. Son otros marcadores de enfermedades cardíacas, por ejemplo, el NTproBNP, o el isoenzima MB de la creatinin-quinasa (CK-MB) . Recientemente, se ha demostrado que la determinación de mioglobina es una herramienta valiosa para el diagnóstico de individuos con síntomas de ACS (Brogan G.X. y otros. Evaluation of a new rapid quantitative immunoassay for serum myoglobin versus CK-MB for ruling out acute myocardial infarction in the emergency department (“Evaluación de un nuevo inmunoensayo cuantitativo rápido de la mioglobina sérica en comparación con la CK-MB para descartar el infarto agudo de miocardio en el departamento de urgencias”) . 1994. Ann. Emerg. Med. 24 (4) :665-71) . La determinación de mioglobina presenta la ventaja de que pueden determinarse concentraciones elevadas poco después del inicio de los síntomas (aproximadamente 1 hora) , y diversos estudios han demostrado su elevada sensibilidad para la detección del AMI a las pocas horas de un ACS. Sin embargo, la utilización de la mioglobina en el diagnóstico del infarto de miocardio tiene algunas limitaciones. Aunque la concentración de mioglobina se incrementa rápidamente tras el inicio de los síntomas, la concentración disminuye rápidamente tras aproximadamente 8 a 16 horas (James McCord y otros, Ninety-Minute Exclusion of Acute Myocardial Infarction By Use of Quatitative Point-of-Care Testing of Myoglobin and Troponin I (“Exclusión del diagnóstico de infarto de miocardio a los noventa minutos mediante la utilización de la determinación cuantitativa en el lugar de atención de mioglobina y troponina I”) . 2001. Circulation 104:1483; Morrow y otros, National academy of clinical biochemistr y guidelines: Clinical characteristics and utilization of biochemical markers in acute coronar y síndrome (“Directrices de la Academia nacional de bioquímica clínica: Características clínicas y utilización de marcadores bioquímicos en los síndromes coronarios agudos”) , 2007, Circulation;115;356-375) .

Sallach y otros, (2004, The American Journal of Cardiology, 94: 864-867) han publicado anteriormente un estudio sobre la utilidad de la mioglobina para la detección del infarto de miocardio en pacientes con dolor torácico pero sin cambios en el ECG y con niveles de Troponina I inferiores a 0, 4 ng/ml. Se observó en este grupo de pacientes que un incremento de los niveles de mioglobina en el momento del ingreso precedía un incremento posterior de la troponina a valores superiores a los 0, 4 ng/ml. El dintel de 0, 4 ng/ml se ha considerado como indicativo de infarto de miocardio (MI) . Sin embargo, generalmente se consideran como indicativos de MI niveles de troponinas cardíacas tan bajos como 0, 1 ng/ml (Antman y otros, 2000, Myocardial infarction redefined – consensus document of the Joint European Society of Cardiology/ American College of Cardiology committee, (“Redefinición del infarto de miocardio – Documento de consenso del comité conjunto de la Sociedad europea de cardiología/ American collage of Cardiology, Am. Coll. Cardiol., 36: 959-969) . Por lo tanto, el estudio de Sallach contenía un gran número de pacientes cuyo MI, según el conocimiento generalmente aceptado, ya era evidente en el momento del ingreso. Por lo tanto, la utilidad de la mioglobina como marcador biológico precoz de MI no fue demostrada por Sallach.

Más recientemente, se ha sugerido la proteína transportadora de ácidos grasos específica de miocardio (H-FABP) como marcador biológico precoz de infarto de miocardio. La proteína transportadora de ácidos grasos específica de miocardio (H-FABP) es una proteína citoplasmática de bajo peso molecular muy abundante en el miocardio. Cuando se lesiona el miocardio, como ocurre en el caso del infarto de miocardio, se liberan a la circulación proteínas citoplasmáticas de bajo peso molecular incluyendo la H-FABP, siendo detectables niveles elevados de H-FABP en las muestras sanguíneas (por ejemplo, Okamoto y otros, Clin Chem Lab Med 38 (3) :231-8 (2000) Human Heart-type cytoplasmic fatty acid-binding protein (H-FABP) for the diagnosis of acute myocardial infarction. Clinical evaluation of H-FABP in comparison with myoglobin and creatinine kinase isoenzyme MB (“Proteína citoplasmática transportadora de ácidos grasos específica de miocardio (H-FABP) para el diagnóstico del infarto agudo de miocardio.... [Seguir leyendo]

1. Método para el diagnóstico del infarto de miocardio en un individuo afecto de un síndrome coronario agudo (ACS) y que presenta una Troponina cardiaca superior a 0, 005 ng/ml pero inferior a 0, 1 ng/ml, que comprende

a. determinar la cantidad de mioglobina en una muestra de dicho individuo,

b. comparar la cantidad de mioglobina determinada en la etapa a) con una cantidad de referencia que confirma y con una cantidad de referencia que descarta el infarto de miocardio (MI) , y

c. diagnosticar el infarto de miocardio en base a la información obtenida en las etapas a) y b) .

2. Método, según la reivindicación 1, en el que la muestra se obtuvo dentro de las 4 horas después del inicio de los síntomas de ACS.

3. Método, según las reivindicaciones 1 y 2, en el que la muestra se obtuvo dentro de las 2 horas después del inicio de los síntomas de ACS.

4. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho individuo ya posee un nivel de Troponina cardiaca superior a 0, 005 ng/ml pero inferior a 0, 1 ng/ml al inicio de los síntomas de ACS.

5. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la cantidad de referencia que confirma la producción reciente de un MI es de 77 ng/ml, y en el que una cantidad de mioglobina superior al límite de referencia que confirma la producción reciente de un MI es indicativa de que se ha producido recientemente un MI.

6. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la cantidad de referencia que descarta la producción reciente de un MI es de 55 ng/ml, y en el que una cantidad de mioglobina inferior al límite de referencia que descarta la producción reciente de un MI es indicativa de que no se ha producido un MI.

7. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que se lleva a cabo adicionalmente una etapa aa) , en la que se determina la cantidad de proteína transportadora de ácido grasos específica de miocardio (H-FABP) y en el que en una etapa adicional bb) la cantidad determinada de H-FABP se compara con al menos una cantidad de referencia de H-FABP.

8. Método, según la reivindicación 7, en el que la cantidad de mioglobina y la cantidad de H-FABP se comparan con una cantidad de referencia de mioglobina y una cantidad de referencia de H-FABP que descarta la producción reciente de un MI y/o con una cantidad de referencia de mioglobina y una cantidad de referencia de H-FABP que confirma la producción reciente de un MI.

9. Método, según la reivindicación 8, en el que la cantidad de referencia que confirma la producción reciente de un MI es de 77 ng/ml de mioglobina y 5.700 pg/ml de H-FABP y en el que una cantidad de mioglobina y H-FABP superior a las cantidades de referencia que confirman la producción reciente de un MI es indicativa de que se ha producido recientemente un MI.

10. Método, según la reivindicación 9, en el que la cantidad de referencia que descarta la producción reciente de un MI es de 55 ng/ml de mioglobina y 2.500 pg/ml de H-FABP y en el que una cantidad de mioglobina inferior a la cantidad de referencia que descartan la producción reciente de un MI es indicativa de que no se ha producido un MI.

11. Método, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la Troponina cardiaca es la Troponina T.

12. Método para identificar un individuo susceptible de ser sometido a una intervención cardiaca, en el que el individuo está afecto de un síndrome coronario agudo y presenta un nivel de Troponina cardiaca superior a 0, 005 ng/ml pero inferior a 0, 1 ng/ml, que comprende llevar a cabo las etapas a) y b) , y, opcionalmente, las etapas aa) y bb) , tal como se han descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y c) identificar un individuo susceptible de ser sometido a una intervención cardiaca en base a la información así obtenida.

13. Método de decisión sobre el tratamiento posible de un individuo afecto de un síndrome coronario agudo y presenta un nivel de Troponina cardiaca superior a 0, 005 ng/ml pero inferior a 0, 1 ng/ml, que comprende llevar a cabo las etapas a) y b) , y, opcionalmente, las etapas aa) y bb) tal como se han descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y c) recomendar el inicio o la abstención de una intervención cardiaca en base a la información así obtenida.

14. Utilización de un kit o dispositivo en el método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, comprendiendo el kit o dispositivo medios para determinar la cantidad de mioglobina en la muestra de un individuo y, opcionalmente, medios para determinar la cantidad de H-FABP en la muestra de un individuo y medios para comparar la cantidad de mioglobina y, opcionalmente, la cantidad de H-FABP con al menos una cantidad de referencia.

15. Utilización, según la reivindicación 14, en la que el kit o dispositivo comprende medios para determinar la

cantidad de una Troponina cardiaca.

16. Método para descartar un infarto de miocardio en un individuo afecto de un síndrome coronario agudo y que

presenta un nivel de Troponina cardiaca superior a 0, 005 ng/ml pero inferior a 0, 1 ng/ml, que comprende 5 a. determinar la cantidad de mioglobina en una muestra de dicho individuo, y

b. comparar la cantidad de mioglobina determinada en la etapa a) con una cantidad de referencia que descarta el infarto de miocardio, y

c. descartar el infarto de miocardio si la cantidad de mioglobina es inferior a la cantidad de referencia

que descarta el infarto de miocardio, en el que dicha muestra se obtiene dentro de las cuatro horas 10 posteriores al inicio de los síntomas de ACS.

17. Método, según la reivindicación 16, en el que dicho individuo ya posee un nivel de Troponina cardiaca superior a 0, 005 ng/ml pero inferior a 0, 1 ng/ml al inicio de los síntomas de ACS.