Un método para la preparación de una sal maleato de un compuesto de fórmula I:

**Fórmula**

que comprende poner en contacto el compuesto de fórmula I con al menos un equivalente molar de ácido maleico en una mezcla disolvente de alcanol C1-4 y agua a una temperatura de 10 ºC a 40 ºC en condiciones de reacción para formar la sal maleato del compuesto de fórmula I.

Métodos para sintetizar sales farmacéuticas de un inhibidor del factor Xa

5 Antecedentes de la invención

Campo de la invención Esta invención se refiere a métodos para sintetizar una sal maleato de un inhibidor del factor Xa.

Estado de la técnica

La hemostasia, el control de la hemorragia, se produce por medios quirúrgicos, o por medio de las propiedades fisiológicas de la vasoconstricción y la coagulación. Esta invención se refiere de forma particular a la coagulación sanguínea y a formas en las cuales ayuda a mantener la integridad de la circulación de un mamífero después de una lesión, inflamación, enfermedad, defecto congénito, disfunción u otra alteración. Aunque las plaquetas y la coagulación sanguínea están ambas implicadas en la restauración de la hemostasia y en enfermedades trombóticas, determinados componentes de la cascada de la coagulación son responsables en primer grado de la ampliación y aceleración de los procesos involucrados en la agregación plaquetaria y en la deposición de fibrina que son los principales sucesos que se producen en la trombosis y en la hemostasia.

La formación de un coágulo implica la conversión de fibrinógeno en fibrina que se polimeriza en una red para restaurar la hemostasia después de una lesión. Un proceso similar se produce en vasos sanguíneos ocluidos en enfermedades trombóticas. La conversión de fibrinógeno a fibrina está catalizada por trombina, el producto final de una serie de reacciones en la cascada de la coagulación sanguínea. La trombina también es un factor clave en la activación de plaquetas, contribuyendo de este modo a la trombosis en condiciones de flujo sanguíneo arterial y venoso. Por estas razones, se ha planteado que una regulación eficaz de la trombina puede conducir a una regulación eficaz de la trombosis. En la actualidad se usan varias clases de anticoagulantes que afectan de forma directa o indirecta a la trombina (es decir, heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular, compuestos del tipo heparina, pentasacárido y warfarina) . La inhibición directa o indirecta de la actividad de la trombina también ha sido el foco de atención de una diversidad de anticoagulantes en desarrollo clínico (revisión por Eriksson and Quinlan, Drugs 11: 1411-1429, 2006) .

La protrombina, el precursor de la trombina, se convierte en la enzima activa por el Factor Xa. La activación localizada de la generación de Factor Xa mediada por el factor tisular/Factor VIIa se ve amplificada por el complejo Factor IXa/Factor VIIIa y conduce a la unión de la protrombinasa sobre las plaquetas activadas. El Factor Xa, como parte del complejo de protrombinasa, es la única enzima responsable de la formación sostenida de trombina en la vasculatura. El Factor Xa es una serina proteasa, la forma activada de su precursor Factor X, y un miembro de los factores de coagulación sanguínea que se unen al calcio, que contienen ácido gamma-carboxiglutámico (GLA) , dependientes de la vitamina K. A diferencia de la trombina, que actúa sobre una diversidad de sustratos de proteína incluyendo el fibrinógeno y los receptores PAR (Protease activated receptors, Coughlin, J. Thrombosis Haemostasis 3: 1800-1814, 2005) , el Factor Xa parece tener un único sustrato fisiológico, a saber, la protrombina. Puesto que una molécula de Factor Xa puede ser capaz de generar más de 1000 moléculas de trombina (Mann, et al., J. Thrombosis. Haemostasis 1: 1504-1514, 2003) , la inhibición directa del Factor Xa como medio de inhibir de forma 45 indirecta la formación de trombina puede ser una estrategia anticoagulante eficaz. Esta afirmación se basa en el papel fundamental de la protrombinasa en la síntesis de trombina y en el hecho de que la inhibición de protrombinasa tendrá un efecto notable sobre la agregación plaquetaria total y sobre las vías de coagulación.

Las proteasas activadas tales como el Factor VIIa, el Factor IXa o el Factor Xa tienen una peor actividad proteolítica por sí mismas. Sin embargo, su unión a complejos unidos a la membrana y dependientes de un cofactor, mejora de forma significativa sus eficacias catalíticas. Este efecto es más pronunciado para el Factor Xa, en el que la eficacia aumenta en un factor de 105 (Mann, et al., Blood 76 (1) :1-16, 1990) . Debido a la mayor concentración de zimógenos presentes en la sangre (1, 4 μM de protrombina frente a 150 nM de Factor X) y a la cinética de activación, es necesario inhibir una menor cantidad de Factor Xa que de trombina para conseguir un efecto anticoagulante. La 55 prueba indirecta de la hipótesis de superioridad del Factor Xa como diana terapéutica comparado con trombina también puede encontrarse en ensayos clínicos para la prevención de la trombosis venosa profunda. Fondaparinux, un inhibidor del Factor Xa dependiente de antitrombina III, ha demostrado ser superior a enoxaparina (una heparina de bajo peso molecular que inhibe tanto la trombina como el Factor Xa) en cuatro ensayos de cirugía ortopédica (Turpie, et al., Archives Internal Medicine 162 (16) : 1833-1840, 2002) . Por tanto, se ha sugerido que los compuestos que inhiben de forma selectiva el Factor Xa pueden ser útiles como agentes de diagnóstico in vitro, o para la administración terapéutica en determinados trastornos trombóticos, véase, por ejemplo, el documento WO 94/13693.

Se han descrito varios inhibidores del Factor Xa como polipéptidos derivados de organismos hematófagos, así como compuestos que no son inhibidores de tipo polipéptidos grandes. Otros inhibidores del Factor Xa incluyen 65 compuestos orgánicos de molécula pequeña, tales como compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno que tienen grupos sustituyentes amidino, en los que dos grupos funcionales de los compuestos pueden unirse al Factor Xa en dos de sus sitios activos. Por ejemplo, el documento WO 98/28269 describe compuestos de pirazol que tienen un grupo amidino terminal (-C (=NH) -NH2) ; el documento WO 97/21437 describe compuestos de benzimidazol sustituidos con un radical básico que está conectado a un grupo naftilo a través de un alquileno de cadena lineal o ramificada, grupo de puente -C (=O) - o -S (=O) 2-; el documento WO 99/10316 describe compuestos que tienen un grupo 4-fenil-N-alquilamidino-piperidina y 4-fenoxi-N-alquilamidino-piperidina conectado a un grupo 3-amidinofenilo a través de un puente carboxamidalquilenamino; y el documento EP 798295 describe compuestos que tienen un grupo 4-fenoxi-N-alquilamidino-piperidina conectado a un grupo amidinonaftilo a través de un grupo puente sulfonamida o carboxamida sustituido o no sustituido.

El documento US 2002/002183 describe benzamidas e inhibidores del Factor Xa relacionados.

Otros inhibidores del Factor Xa descritos incluyen los que tienen una estructura que comprende un fenil-amidino, fenilo y halo-fenilo conectado a través de uniones amida (patente de Estados Unidos nº 6.844.367 B1) . Otros inhibidores del Factor Xa han reemplazado el halo-fenilo con un halo-piridilo (véanse las patentes de Estados Unidos números 6.376.515 B2 y 6.835.739 B2) . La patente de Estados Unidos nº 6.376.515 B2 divulga un compuesto inhibidor del Factor Xa específico identificado en el ejemplo 206 que también divulga la patente de Estados Unidos nº 6.835.739 B2 como ejemplo 206 y que se identifica en el presente documento como un compuesto de fórmula I. El compuesto de fórmula I está representado por la siguiente estructura:

Posteriores trabajos en el desarrollo de inhibidores selectivos del Factor Xa han conducido al sorprendente descubrimiento de que ciertas sales de este compuesto presentan una mejor estabilidad térmica e hidrolítica que los propios compuestos base libre, habiéndose observado la mejor estabilidad térmica e hidrolítica en la sal maleato.

Esta información se puede encontrar en la patente de Estados Unidos nº de publicación US2007/0112039.

A la vista de la relevancia de este compuesto en el tratamiento de enfermedades trombóticas, existe una necesidad de un método eficaz para preparar el compuesto y los intermedios relevantes.

30 Sumario de la invención

Esta invención se refiere a métodos para preparar un compuesto de fórmula I, la sal maleato del compuesto de fórmula I, e intermedios para los mismos. Los métodos también incluyen la recuperación de los productos.

En una realización, esta invención proporciona un método para la preparación de una sal maleato de un compuesto de fórmula I:

que comprende poner en contacto el compuesto de fórmula I con al menos un equivalente... [Seguir leyendo]

1. Un método para la preparación de una sal maleato de un compuesto de fórmula I:

que comprende poner en contacto el compuesto de fórmula I con al menos un equivalente molar de ácido maleico en una mezcla disolvente de alcanol C1-4 y agua a una temperatura de 10 ºC a 40 ºC en condiciones de reacción para formar la sal maleato del compuesto de fórmula I.

2. El método de la reivindicación 1, en el que la temperatura varía de 19 ºC a 25 ºC.

3. El método de la reivindicación 1, en el que la mezcla disolvente es una mezcla de etanol y agua.

4. El método de la reivindicación 3, en el que la mezcla disolvente de etanol y agua están en una relación de 2:1 a 8:1.

5. El método de la reivindicación 1, que comprende además recuperar la sal maleato, o en el que la sal maleato del compuesto de fórmula I se proporciona con un rendimiento de al menos 65%. 20

6. El método de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I se prepara poniendo en contacto LiN (CH3) 2 con un compuesto de fórmula F:

o una sal del mismo, en condiciones para formar el compuesto de fórmula I.

7. El método de la reivindicación 6, en el que las condiciones de reacción comprenden un disolvente aprótico, seleccionándose opcionalmente el disolvente aprótico del grupo que consiste en tetrahidrofurano, dietil éter, dimetoximetano, dioxano, hexano, metil terc-butil éter, heptano, ciclohexano y mezclas de los mismos, siendo opcionalmente el disolvente aprótico tetrahidrofurano.

8. El método de la reivindicación 6, en el que (i) la puesta en contacto se lleva a cabo en condiciones de reacción para proporcionar el compuesto de fórmula I con un rendimiento de al menos 75%; o (ii) el LiN (CH3) 2 se prepara poniendo en contacto dimetilamina con alquil litio en condiciones de reacción.

9. El método de la reivindicación 6, en el que el compuesto de fórmula F o una sal del mismo se prepara poniendo en contacto un compuesto de fórmula D:

con un compuesto de fórmula E:

en condiciones de reacción para formar el compuesto de fórmula F o una sal del mismo.

10. El método de la reivindicación 9, en el que 10

(i) las condiciones de reacción comprenden tetrahidrofurano como disolvente; o

(ii) la puesta en contacto se lleva a cabo en condiciones de reacción para proporcionar el compuesto de fórmula F o

una sal del mismo con un rendimiento de al menos 70%. 15

11. El método de la reivindicación 9, en el que el compuesto de fórmula D se prepara exponiendo un compuesto de fórmula C:

a condiciones de reacción para formar el compuesto de fórmula D.

12. El método de la reivindicación 11, en el que 25 (i) las condiciones de reacción comprenden hidrógeno gas en presencia de un catalizador; o (ii) el catalizador es platino al 5% sulfurado sobre carbón; o (iii) las condiciones de reacción comprenden una temperatura de 19 ºC a 28 ºC; o 30

(iv) las condiciones de reacción comprenden un disolvente seleccionado del grupo que consiste en cloruro de metileno, etanol, metanol y acetato de etilo; o (v) las condiciones comprenden cloruro de metileno como disolvente; o 35

(vi) el compuesto de fórmula D se proporciona con un rendimiento de al menos 80%.

13. El método de la reivindicación 11, en el que el compuesto de fórmula C se prepara poniendo en contacto un compuesto de fórmula A: 40

con un compuesto de fórmula B:

en condiciones de reacción para formar el compuesto de fórmula C.

5 14. El método de la reivindicación 13, en el que

(i) las condiciones de reacción comprenden una temperatura de 19 ºC a 28 ºC; o

(ii) las condiciones de reacción comprenden acetonitrilo como disolvente; o 10

(iii) las condiciones de reacción comprenden oxicloruro de fósforo y piridina; o (iv) la puesta en contacto se lleva a cabo en condiciones de reacción para proporcionar el compuesto de fórmula C

con un rendimiento de al menos 84%. 15

15. El método de la reivindicación 1 de preparación de una sal maleato de un compuesto de fórmula I:

que comprende: a) poner en contacto un compuesto de fórmula A:

con un compuesto de fórmula B:

en condiciones de reacción para formar un compuesto de fórmula C:

b) exponer el compuesto de fórmula C a condiciones de reacción para formar un compuesto de fórmula D:

c) poner en contacto el compuesto de fórmula D con un compuesto de fórmula E:

en condiciones de reacción para formar un compuesto de fórmula F:

o una sal del mismo;

d) poner en contacto LiN (CH3) 2 con el compuesto de fórmula F o una sal del mismo, en condiciones de reacción para formar el compuesto de fórmula I, y e) poner en contacto el compuesto de fórmula I con al menos un equivalente molar de ácido maleico en una mezcla disolvente de alcanol C1-4 y agua a una temperatura de 10 ºC a 40 ºC en condiciones de reacción para formar la sal maleato del compuesto de fórmula I.