Método y aparato para producir microconjuntos de muestras biológicas.

SE PRESENTAN UN METODO Y UN APARATO PARA LA FORMACION DE MICROMATRICES DE MUESTRAS BIOLOGICAS SOBRE UN SOPORTE.

EL METODO CONSISTE EN DISTRIBUIR UN VOLUMEN CONOCIDO DE UN REACTIVO EN CADA POSICION SELECCIONADA DE UNA MATRIZ, MEDIANTE LA PUNCION DE UN DISTRIBUIDOR CAPILAR SOBRE EL SOPORTE BAJO CONDICIONES EFECTIVAS COMO PARA EXTRAER UN VOLUMEN DE LIQUIDO DETERMINADO DEL SOPORTE. EL APARATO ESTA DISEÑADO PARA PRODUCIR UNA MICROMATRIZ DE TALES REGIONES DE FORMA AUTOMATIZADA.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US1995/007659.

Solicitante: THE BOARD OF TRUSTEES OF THE LELAND STANFORD JUNIOR UNIVERSITY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Stanford, California 94305 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SHALON, TIDHAR, DARI, BROWN, PATRICK, O.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • B01J19/00 SECCION B — TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES.B01 PROCEDIMIENTOS O APARATOS FISICOS O QUIMICOS EN GENERAL.B01J PROCEDIMIENTOS QUIMICOS O FISICOS, p. ej. CATALISIS, QUIMICA DE LOS COLOIDES; APARATOS ADECUADOS (procedimientos o aparatos para usos específicos, ver las clases correspondientes a los procedimientos o al equipo, p. ej. F26B 3/08). › Procedimientos químicos, físicos o físico-químicos en general (tratamiento físico de las fibras, hilos, hilados, tejidos, plumas o artículos fibrosos hechos de estas materias, ver los lugares apropiados para dicho tratamiento, p. ej. D06M 10/00 ); Aparatos apropiados (accesorios, cargas o rejillas especialmente adaptadas para el tratamiento biológico del agua, agua residual o de alcantarilla C02F 3/10; placas o rejillas de chapoteo especialmente adaptadas para los enfriadores por chorreo F28F 25/08).
  • B01J4/02 B01J […] › B01J 4/00 Dispositivos de alimentación; Dispositivos de control de alimentación o evacuación (dispositivos de alimentación o de evacuación para autoclave B01J 3/02). › para introducir cantidades medidas de reactivos.
  • B01L3/00 B01 […] › B01L APARATOS DE LABORATORIO PARA LA QUIMICA O LA FISICA, DE USO GENERAL (aparatos de uso médico o farmacéutico A61; aparatos para aplicaciones industriales o aparatos de laboratorio cuya estructura y funciones son comparables a las de aparatos industriales similares, ver las clases relativas a los aparatos industriales, en particular las subclases B01 y C12; aparatos de separación o de destilación B01D; dispositivos de mezcla o de agitación B01F; atomizadores B05B; tamices, cribas B07B; tapones, capuchones B65D; manipulación de líquidos en general B67; bombas de vacío F04; sifones F04F 10/00; grifos, válvulas F16K; tubos, empalmes para tubos F16L; aparatos especialmente adaptados al estudio y análisis de materiales G01, particularmente G01N; aparatos eléctricos u ópticos, ver las subclases apropiadas en las secciones G y H). › Recipientes o utensilios para laboratorios, p. ej. cristalería de laboratorio (botellas B65D; equipos para enzimología o microbiología C12M 1/00 ); Cuentagotas (recipientes para volumetría G01F).
  • B01L3/02 B01L […] › B01L 3/00 Recipientes o utensilios para laboratorios, p. ej. cristalería de laboratorio (botellas B65D; equipos para enzimología o microbiología C12M 1/00 ); Cuentagotas (recipientes para volumetría G01F). › Buretas; Pipetas.
  • C12M1/00 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12M EQUIPOS PARA ENZIMOLOGIA O MICROBIOLOGIA (instalaciones para la fermentación de estiércoles A01C 3/02; conservación de partes vivas de cuerpos humanos o animales A01N 1/02; aparatos de cervecería C12C; equipos para la fermentación del vino C12G; aparatos para preparar el vinagre C12J 1/10). › Equipos para enzimología o microbiología.
  • C12M1/34 C12M […] › C12M 1/00 Equipos para enzimología o microbiología. › Medida o ensayo de detección de las condiciones del medio, p. ej. por contadores de colonias.
  • C12M1/40 C12M 1/00 […] › Equipos especialmente destinados a la utilización de enzimas libres, inmovilizadas o unidas a un soporte, p. ej. aparatos que contienen un lecho fluidizado de enzimas inmovilizadas.
  • C12N15/09 C12 […] › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.
  • C12Q1/68 C12 […] › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
  • C40B40/06 C […] › C40 TECNOLOGIA COMBINATORIA.C40B QUIMICA COMBINATORIA; BIBLIOTECAS, p. ej. QUIMIOTECAS, BIBLIOTECAS IN SILICO. › C40B 40/00 Bibliotecas per se , p. ej. arrays, mezclas. › Bibliotecas que contienen nucleótidos o polinucleótidos, o sus derivados.
  • C40B40/10 C40B 40/00 […] › Bibliotecas que contienen péptidos o polipéptidos, o sus derivados.
  • C40B60/14 C40B […] › C40B 60/00 Aparatos especialmente adaptados para su empleo en química combinatoria o con bibliotecas. › para la creación de bibliotecas.
  • E06B3/78 SECCION E — CONSTRUCCIONES FIJAS.E06 PUERTAS, VENTANAS, POSTIGOS O CORTINAS METALICAS ENROLLABLES, EN GENERAL; ESCALERAS.E06B CIERRES FIJOS O MOVILES PARA LA ABERTURA DE LOS EDIFICIOS, VEHICULOS, EMPALIZADAS O CERCADOS SIMILARES EN GENERAL, p. ej. PUERTAS, VENTANAS, CORTINAS, PORTICOS (persianas de cierre o similares A01G 9/22; cortinas A47H; capós o tapas para vehículos B62D 25/10; claraboyas, lumbreras E04B 7/18; sombrillas, toldos E04F 10/00). › E06B 3/00 Bastidores móviles de ventanas, batientes de puertas o elementos similares para cerrar huecos; Colocación de cierres fijos o móviles, p. ej. ventanas; Características de bastidores fijos, relativas al montaje de bastidores en los batientes (E06B 5/00 tiene prioridad; contraventanas o piezas análogas E06B 9/00; cristales C03; unión de hojas de vidrio por fusión C03B 23/203; unión vidrio a vidrio por procedimientos distintos a la fusión o unión de vidrios a otros materiales inorgánicos C03C 27/00). › paneles de materia plástica.
  • G01N1/00 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › Muestreo; Preparación de muestras para la investigación (manipulación de materiales para un análisis automático G01N 35/00).
  • G01N1/12 G01N […] › G01N 1/00 Muestreo; Preparación de muestras para la investigación (manipulación de materiales para un análisis automático G01N 35/00). › Palas excavadoras; Dragas.
  • G01N1/28 G01N 1/00 […] › Preparación de muestras para el análisis (montaje de muestras sobre las placas del microscopio G02B 21/34; medios de soporte para los objetos o para los materiales a examinar en un microscopio electrónico H01J 37/20).
  • G01N33/53 G01N […] › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.
  • G01N33/543 G01N 33/00 […] › con un soporte insoluble para la inmovilización de compuestos inmunoquímicos.
  • G01N33/566 G01N 33/00 […] › utilizando un soporte específico o proteínas receptoras como reactivos para la formación de uniones por ligando.
  • G01N33/58 G01N 33/00 […] › en los que intervienen sustancias marcadas (G01N 33/53 tiene prioridad).
  • G01N35/00 G01N […] › Análisis automático no limitado a procedimientos o a materiales tratados en uno sólo de los grupos G01N 1/00 - G01N 33/00; Manipulación de materiales a este efecto.
  • G01N35/10 G01N […] › G01N 35/00 Análisis automático no limitado a procedimientos o a materiales tratados en uno sólo de los grupos G01N 1/00 - G01N 33/00; Manipulación de materiales a este efecto. › Dispositivos para transferir las muestras hacia, en, o desde el aparato de análisis, p. ej. dispositivos de aspiración, dispositivos de inyección.
  • G01N37/00 G01N […] › Detalles no cubiertos por ningún grupo de esta subclase.

PDF original: ES-2134481_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Método y aparato para producir microconjuntos de muestras biológicas Campo del invento Este invento se refiere a un método y a un aparato para producir microconjuntos de muestras biológicas para análisis de exploración a gran escala, tales como conjuntos de muestras de ADN que se han de utilizar en análisis de hibridación de ADN para aplicaciones de investigación genética y de diagnóstico.

Referencias

Abouzied y colaboradores, Journal of AOAC International 77 (2) :495-500 (1994) .

Bohlander y colaboradores, Genomics 13:1.322-1.324 (1992) .

Drmanac y colaboradores, Science 260:1.649-1.652 (1993) .

Fodor y colaboradores, Science 251:767-773 (1991) .

Khrapko y colaboradores, DNA Sequence 1:375-388 (1991) .

Kuriyama y colaboradores, AN ISFET BIOSENSOR, APPLIED BIOSENSORS (Donald Wise, coordinador de edición) , Butterworths, páginas 93-114 (1989) .

Lehrach y colaboradores, HYBRIDIZATION FINGERPRINTING IN GENOME MAPPING AND SEQUENCING, GENOME ANALYSIS, VOLUMEN 1 (Davies y Tilgham, coordinadores de edición) , Cold Spring Harbor Press, páginas 39-81 (1990) .

Maniatis y colaboradores, MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Press (1989) .

Nelson y colaboradores, Nature Genetics 4:11-18 (1993) .

Pirrung y colaboradores, Patente de los EE.UU. 5.143.854 (1992) .

Riles y colaboradores, Genetics 134:81-150 (1993) .

Schena M. y colaboradores, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 89:3.894-3.898 (1992) .

Southern y colaboradores, Genomics 13:1.008-1.017 (1992) .

Antecedentes del invento

Actualmente se encuentran disponibles una diversidad de métodos para producir conjuntos de macromoléculas biológicas, tales como conjuntos de moléculas de ácidos nucleicos o proteínas. Un método para producir conjuntos ordenados de ADN sobre una membrana porosa es un enfoque de "borrones de puntos = dot blot". En este método, un múltiple distribuidor en vacío transfiere una pluralidad, p. ej. de 96 muestras acuosas de ADN desde pocillos con un diámetro de 3 milímetros a una membrana porosa. Una variante corriente de este procedimiento es un método de "borrones de rendijas = slot-blot", en el que los pocillos tienen unas formas ovaladas muy alargadas.

El ADN es inmovilizado sobre la membrana porosa cociendo la membrana o exponiéndola a radiación de UV. Éste es un procedimiento manual que resulta práctico para producir una agrupación de una sola vez y está usualmente limitado a 96 muestras por conjunto. Por lo tanto, los procedimientos de "borrones de puntos" son inadecuados para aplicaciones en las cuales han de determinarse muchos millares de muestras.

Una técnica más eficaz, empleada para producir conjuntos ordenados de fragmentos genómicos, utiliza un conjunto de alfileres sumergidos en los pocillos, p. ej. en los 96 pocillos de una placa de microtitulación, para transferir un conjunto muestras a un substrato, tal como una membrana porosa. Un conjunto incluye alfileres que están diseñadas para motear una membrana de una manera escalonada, para crear un conjunto de 9.216 motas en una zona de 22 x 22 cm (Lehrach, y colaboradores, 1990) . Una limitación que se presenta con este enfoque consiste en que el volumen de ADN moteado en cada pixel (elemento de imagen) de cada conjunto es muy variable. Además, el número de conjuntos que se pueden producir con cada inmersión es usualmente bastante pequeño.

Un método alternativo para crear conjuntos ordenados de secuencias de ácidos nucleicos ha sido descrito por Pirrung y colaboradores (1992) , y también por Fodor y colaboradores (1991) . El método implica sintetizar diferentes secuencias de ácidos nucleicos en diferentes regiones discretas de un soporte. Este método emplea complicados esquemas de síntesis, y está limitado generalmente a una muestra de un ácido nucleico relativamente corto, p. ej. menor que 20 bases. Un método relacionado ha sido descrito por Southern y colaboradores (1992) .

Khrapko y colaboradores (1991) describen un método para producir una matriz de oligonucleótido moteando (aplicando en motas) un ADN sobre una delgada capa de poliacrilamida. El moteado (la aplicación de motas) se hace manualmente con una micropipeta.

Ninguno de los métodos o dispositivos descritos en la técnica anterior está diseñado para la producción a gran escala de microconjuntos, caracterizados por (i) un gran número de regiones de análisis dimensionadas en micrómetros, separadas por una distancia de 50-200 micrómetros o menos, y (ii) una cantidad bien definida, típicamente en el margen de los picomoles, de un analito asociado con cada región del conjunto.

Además, la tecnología actual se dirige a la realización de tales análisis de una sola vez para un único conjunto de moléculas de ADN. Por ejemplo, el método más corriente de realizar hibridaciones de ADN en conjuntos moteados sobre una membrana porosa implica cerrar herméticamente la membrana en una bolsa de material plástico (Maniatis y colaboradores, 1989) o un cilindro de vidrio giratorio (Robbins Scientific) estando la sonda de hibridación marcada dentro de la cámara herméticamente cerrada. Para conjuntos producidos sobre superficies no porosas, tal como un portaobjetos de microscopio, cada conjunto es incubado con la sonda de hibridación marcada cerrada herméticamente bajo un cubreobjetos. Estas técnicas requieren una cámara herméticamente cerrada por separado para cada conjunto, lo cual hace que la exploración y la manipulación de muchos de estos conjuntos resulten inconvenientes y consuman mucho tiempo.

Abouzied y colaboradores (1994) describen un método para imprimir líneas horizontales de anticuerpos sobre una membrana de nitrocelulosa y separar regiones de la membrana con franjas verticales de un material hidrófobo. Luego, cada franja vertical se hace reaccionar con un antígeno diferente y se detecta la reacción entre el anticuerpo inmovilizado y un antígeno utilizando una técnica colorimétrica ELISA normalizada. La técnica de Abouzied hace posible explorar muchos conjuntos unidimensionales de modo simultáneo sobre una única lámina de nitrocelulosa. Abouzied hace a la nitrocelulosa algo hidrófoba utilizando una línea trazada con el estilete PAP Pen (Research Products International) . Sin embargo, Abouzied no describe ninguna tecnología que sea capaz de obturar por completo los poros de la nitrocelulosa. Los poros de la nitrocelulosa están todavía físicamente abiertos y de este modo los reactivos para el análisis se pueden derramar a través de la barrera hidrófoba durante prolongadas incubaciones a altas temperaturas o en presencia de detergentes, lo cual hace que la técnica de Abouzied sea inaceptable para análisis de hibridación de ADN.

Existen membranas porosas con diseños impresos de regiones hidrófilas/hidrófobas para aplicaciones tales como conjuntos ordenados de colonias de bacterias. La entidad QA Life Sciences (San Diego CA) produce tal membrana con un diseño de rejilla impreso sobre ella. Sin embargo, esta membrana tiene la misma desventaja que la técnica de Abouzied, puesto los que los reactivos pueden todavía circular entre los conjuntos enrejillados haciéndolos inútiles para análisis de hibridación de ADN por separado.

La entidad Pall Corporation produce una placa de 96 pocillos con un filtro poroso termosellado al fondo de la placa. Estas placas son capaces de contener diferentes reactivos en cada pocillo sin contaminación cruzada entre ellos. Sin embargo, cada pocillo está destinado a contener solamente un elemento diana mientras que el invento aquí descrito produce un microconjunto de muchas biomoléculas en cada región subdividida del soporte sólido. Además, las placas de 96 pocillos tienen un espesor de al menos 1 cm e impiden el uso del dispositivo para muchos formatos de detección colorimétricos, fluorescentes y radiactivos, que requieren que la membrana se coloque de modo plano contra la superficie de detección. El invento aquí descrito no requiere ningún tratamiento adicional después de la operación de análisis, puesto que los elementos de barreras son poco profundos y no interfieren con la operación de detección, aumentando con ello en gran manera la utilidad.

La entidad Hyseq Corporation ha descrito un método producir un "conjunto de conjuntos" sobre un soporte sólido no poroso para utilizarlo en su secuenciación por la técnica de hibridación. El método descrito por Hyseq implica modificar las... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para formar un microconjunto de regiones de análisis específicas para un analito sobre un soporte sólido o una pluralidad de soportes sólidos, que comprende:

(a) cargar una solución de un reactivo de análisis específico para un analito en un dispositivo distribuidor de reactivos, que tiene un canal capilar alargado (i) formado por miembros alargados de la misma extensión y separados entre sí, (ii) adaptado para retener una cantidad seleccionada de la solución de reactivo, y (iii) que tiene una región de punta en la que la solución de reactivo existente en el canal forma un menisco,

(b) golpear ligeramente la punta del dispositivo distribuidor contra el soporte sólido en una posición definida del soporte sólido, con un impulso eficaz para romper el menisco en el canal capilar y depositar un volumen seleccionado de la solución de reactivo sobre el o los soporte (s) sólido (s) , y

(c) repetir las operaciones (a) y (b) con diferentes reactivos de análisis específicos para analitos, depositados en diferentes posiciones definidas sobre el (los) soporte (s) sólido (s) , hasta que se formen el (los) microconjunto (s) .

2. El método según la reivindicación 1, en el que el microconjunto tiene regiones discretas de análisis, específicas para analitos, y cada región discreta en el microconjunto tiene un reactivo de análisis seleccionado, específico para un analito.

3. El método según la reivindicación 2, en el que el volumen seleccionado se encuentra entre 0, 002 y 2 nl.

4. El método de la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que los reactivos de análisis específicos para un analito son cadenas de ácidos nucleicos y en que el microconjunto tiene al menos aproximadamente 1.000 regiones discretas por cm2 del soporte sólido.

5. El método de la reivindicación 4, en el que las cadenas de ácido nucleico son polinucleótidos distintos y en el que cada polinucleótido distinto está colocado en una región separada del microconjunto.

6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende, después de haber realizado las operaciones (a) y (b) , la operación de volver a cargar el dispositivo distribuidor de reactivos con una nueva solución de reactivo de análisis específico para un analito mediante las operaciones de (i) sumergir el canal capilar del dispositivo en una solución de lavado, (ii) eliminar la solución de lavado arrastrada dentro del canal capilar, y (iii) sumergir el canal capilar en la nueva solución de reactivo.

7. El método de las reivindicaciones 5 ó 6, que comprende la operación de inmovilizar los polinucleótidos distintos en las regiones separadas del microconjunto.

8. Un aparato útil para formar un microconjunto de regiones de análisis de analitos sobre una pluralidad de soportes sólidos, en el que cada región tiene un reactivo seleccionado, específico para un analito, que comprende

(a) una montura para sostener, en posiciones conocidas, una pluralidad de soportes planos,

(b) un dispositivo distribuidor de reactivos que tiene un canal capilar alargado abierto formado por miembros alargados de la misma extensión y separados entre sí, adaptados para sostener una cantidad de la solución de reactivo y que tiene una región de punta en la que la solución de reactivo existente en el canal forma un menisco,

(c) medios de colocación para colocar el dispositivo distribuidor en una posición seleccionada del conjunto con respecto a un soporte en dicha montura,

(d) medios distribuidores para mover el dispositivo a aplicación de golpeo ligero contra un soporte con un impulso seleccionado, cuando el dispositivo distribuidor está colocado en una posición definida del microconjunto con respecto a ese soporte, con un impulso eficaz para romper el menisco de líquido en el canal capilar y depositar un volumen seleccionado de solución sobre la superficie, y

(e) medios de control para controlar y posicionar los medios distribuidores.

9. El aparato de la reivindicación 8, en el que el dispositivo distribuidor de reactivos deposita entre aproximadamente 0, 002 y 100 nl del reactivo para análisis específico para un analito en cada región del microconjunto.

10. Un substrato con una superficie que comprende un microconjunto de distintos polinucleótidos, en el que (i) el microconjunto tiene al menos aproximadamente 1.000 regiones discretas de polinucleótidos por cm2 de superficie del substrato, (ii) cada polinucleótido distinto está colocado en una región separada del microconjunto, y (iii) cada polinucleótido distinto tiene una longitud de al menos 50 subunidades.

11. Un substrato con una superficie que comprende un microconjunto de polinucleótidos distintos que tienen una longitud de al menos 50 subunidades, obtenible por el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el microconjunto tiene al menos aproximadamente 1.000 regiones discretas de polinucleótidos distintos por cm2 de superficie del substrato.

12. El substrato de la reivindicación 10 ó 11, en el que la superficie del substrato es hidrófoba.

13. El substrato de la reivindicación 10 ó 11, en que este substrato es vidrio.

14. El substrato de una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que los polinucleótidos son secuencias derivadas de ARNm, secuencias de ADN genómico o fragmentos de ellas.


 

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