MÉTODO PARA PREVENIR, RETRASAR O REVERTIR LA DEPOSICIÓN ANORMAL DE AMILOIDE.

La presente invención hace referencia al uso farmacológico de compuestos específicos que pertenecen a la clase de las dihidropiridinas, a saber, nicardipina, en la prevención o terapia de enfermedades asociadas con, o con riesgo de, ami- loidosis cerebral. Más específicamente, el solicitante sorprendentemente ha descubierto que la nicardipina, independien- temente de su conocida capacidad para interferir con el influjo de calcio en ciertas células de mamífero, es capaz de interferir con la formación de los péptidos amiloidogénicos y/o capaz, independientemente de los efectos en la producción beta-amiloide (Aß), de aumentar el flujo de los péptidos amiloidogénicos Aß del sistema nervioso central y, por lo tanto, es aplicable en la prevención o terapia de enfermedades, tales como la enfermedad de Alzheimer, angiopatías amiloides cerebrales, encefalopatía espongiforme, escrapie, típicamente asociadas con, o con riesgo de, amiloidosis cerebral. Descripción de la técnica relacionada La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa crónica, considerada actualmente como una de las causas más frecuentes de demencia senil. Recientes estudios epidemiológicos en todo el mundo indican que aproximadamente 18 millones de personas están actualmente afectadas por demencia, de las cuales 700.000 están en Italia. Las terapias con medicamentos actuales (por ejemplo Donepezil, galantamina, rivastigmina, etc.), aunque de utilidad clínica para proveer beneficios sintomatológicos en las fases tempranas de AD, no detienen la progresión de la enfermedad ni son de beneficio significativo alguno en los estadios avanzados (Brangman, 2003). Desde una perspectiva neuropatológica, una de las características neuropatológicas más llamativas de AD es la acumulación de los péptidos 4-kDa Aß, principalmente péptidos Aß 1-40 y 1-42, como depósitos fibrilares en la parénquima cerebral (placas seniles) y vasos cerebrales. Esto, junto con recientes pruebas que indican, por ejemplo, que a) la acumulación de péptidos Aß en el cerebro y a lo largo de vasos cerebrales (angiopatía amiloide) está invariablemente asociada no sólo con el AD familiar sino también con el AD esporádico, un fenómeno que ahora se sabe que ocurre, al menos en parte, en enfermedades típicamente clasificadas como demencia vascular; b) los péptidos Aß acumuladores son potencialmente neurotóxicos, bien directamente o indirectamente, a través de acciones sobre las células no neuronales encontradas en el cerebro (por ejemplo, células microgliales), cuya activación está acompañada por la producción de mediadores potencialmente tóxicos o inflamatorios (p.ej. radicales de oxígeno y citoquinas pro-inflamatorias, etc.); ha llevado hasta la fecha a un reconocimiento cada vez mayor de que las alteraciones en la producción y/o desecho de péptidos cerebrales Aß influyen profundamente en el grado y progresión de enfermedades acompañadas por amiloidosis cerebral, aquí incluido no sólo la enfermedad del Alzheimer. Como consecuencia, las estrategias farmacológicas que se dirigen a reducir la producción y/o acumulación de péptidos Aß en el cerebro tienen el potencial de impedir, retardar o revertir la progresión de las enfermedades acompañadas de, o con riesgo de, acumulación cerebral de péptidos amiloidogénicos Aß, una posibilidad mostrada hoy, al menos experimentalmente, como de valor clínico potencial (véase la revisión de Hardy y Selkoe, 2002). Desde una perspectiva científica, ahora resulta claro que los péptidos Aß en el cerebro están generados a partir de la proteína precursora amiloidea (APP) mediante procesos proteolíticos que involucran un conjunto de proteasas limitadas por membrana. De hecho, dos enzimas proteolíticas, llamadas beta-secretasas y gamma-secretasas, han sido ahora identificadas y se ha demostrado que están implicadas en el despegamiento secuencial APP que resulta en la produc- ción de fragmentos de péptidos Aß, incluidos aquí los fragmentos amiloidogénicos Aß 1-40 y 1-42. Además, una metalo- proteasa, llamada alfa-secretasa ha sido identificada, cuya acción proteolítica contrarresta la producción de los fragmentos amiloidogénicos porque está dirigida a un lugar interno dentro de la secuencia de péptido Aß. Por otra parte, experimentos realizados con células modificadas genéticamente o animales transgénicos que llevaban mutaciones asociadas con casos raros heredados de AD, tales como aquellos, por ejemplo, encontrados en APP mismo, han demostrado que estas mutaciones causan una producción aumentada de péptidos Aß, en particular la producción Aß40/42 en términos de niveles absolutos o respecto del Aß total (Aßtot), un fenómeno correlacionado con la tasa de deposición amiloidea. Todo esto, junto con otras pruebas que muestran, por ejemplo que Aß es un producto normal del metabolismo celular de APP (Sinha y Lieberburg, 1999), no sólo ha arrojado luz sobre los mecanismos patogénicos implicados en AD familiar, sino que también ha llevado a la hipótesis de que alteraciones en el metabolismo APP ocurren en enfermedades aso- ciadas con enfermedades amiloidogénicas cerebrales distintas al AD familiar (p.ej. AD esporádico, angiopatías amiloide- as cerebrales, etc.). Además, como una consecuencia y con la disponibilidad de modelos experimentales de AD, en años recientes los estudios se han enfocado no sólo en la mejor comprensión de las vías fisiológicas implicadas en el procesamiento de APP en el cerebro, sino también su regulación, en un intento de proveer modos nuevos, aquí incluyendo medicamentos nuevos, para intervenir en la producción/acumulación de los péptidos amiloidogénicos Aß en el cerebro (Selkoe, 2002). Actualmente, desde una perspectiva farmacológica, pruebas cada vez mayores demuestran que el metabolismo APP y la consiguiente formación de los péptidos amiloidogénicos Aß pueden ser manipulados farmacológicamente. Por ejem- 2   plo, agentes capaces de inhibir la actividad de las beta-secretasas o gama-secretasas han demostrado que disminuyen la formación de péptidos Aß, mientras que agentes capaces de activar la proteína kinasa C, una importante enzima fosforilante, aumentan la secreción de APP soluble, un efecto debido a la estimulación de la alfa-secretasa y, como tal, la preclusión de la formación de los péptidos amiloidogénicos Aß (Racchi y Govoni, 2003). También resulta intrigante el reciente descubrimiento de que ciertos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) disminuyen, más o menos selectivamen- te, la producción neuronal del péptido amiloidogénico Aß 1-42 (Weggen et al., 2001; Eriksen et al., 2003). Merece la pena señalar que el efecto reductor del Aß 1-42 del AINE identificado (flurbiprofeno, indometacina, ibuprofeno) ocurre de una manera independiente de su acción antiinflamatoria (Eriksen et al., 2003). Más bien, pruebas recientes indican, sorprendentemente, que estos compuestos se comportan como moduladores alostéricos de la enzima gama-secretasa implicada en la formación de los péptidos amiloidogénicos Aß (Beher et al., 2004). Otros enfoques terapéuticos poten- ciales actualmente siendo investigados incluyen sustancias capaces de interferir con la deposición de los péptidos amiloidogénicos, tales como rompedores de beta-láminas, dentro del cerebro mismo así como procedimientos de vacunación o sustancias dirigidas a facilitar el flujo de los péptidos amiloidogénicos del cerebro a la corriente sanguínea. W002/078670 muestra un método y un dispositivo para administrar un número de fármacos, a saber neuroprotectores, mediante perfusión cerebroespinal en patologías tales como apoplejía, enfermedades neurodegenerativas o trauma, en donde dichas enfermedades neurodegenerativas comprenden, pero no están limitadas a, la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis múltiple, mientras que los neuroprotectores pueden de nuevo ser una larga lista de productos que incluyen inter alia la nicardipina. W000/02543 muestra el uso de una combinación del AT1 antagonista valsartán y un bloqueador de canal de calcio, que es del tipo dihidropiridinas o diltiazem y del tipo verapamilo agentes no-dihidropiridina, para tratar una larga lista de patologías heterogéneas caracterizadas por desórdenes vasculares, tales como por ejemplo hipertensión, arterioesclerosis, fallo renal, retinopatía diabética, desórdenes cognitivos y apoplejía. Del mismo modo, W003/097067 muestra el uso de una combinación de inhibidor ACE, un bloqueador de canal de calcio, que de nuevo es del tipo dihidropiridinas o no dihidropiridinas del tipo diltiazén y verapamilo, y un diurético para tratar la misma larga lista de patologías heterogéneas basadas en desórdenes vasculares. Resumen de la invención: La presente invención hace referencia a la aplicación farmacológica de una molécula para su uso para impedir,... [Seguir leyendo]

1. El uso de nicardipina en la preparación de compuestos farmacéuticos para el tratamiento preventivo o terapéutico de patologías o desórdenes asociados con enfermedades amiloidogénicas cerebrales seleccionadas del grupo consistente en la enfermedad de Alzheimer, angiopatías amiloides cerebrales, encefalopatías espongiformes y escrapie. 2. El uso según la reivindicación 1, en donde dichos compuestos son adecuados para la administración oral, parenteral, tópica, transdérmica, rectal, sublingual o nasal. 3. El uso según la reivindicación 2, en donde para la administración oral de dichos compuestos se puede utilizar polvos dispersables, tabletas, cápsulas de gelatina duras o blandas, suspensiones, emulsiones o soluciones. 4. El uso según la reivindicación 2, en donde la administración parenteral puede ser intramuscular, subcutánea, intravenosa, peridural y dichos compuestos pueden estar en soluciones acuosas tamponadas u oleosas o suspensiones, o como polvos dispersables secos liofilizados listos para utilizar. 5. El uso según la reivindicación 2, en donde para la administración tópica, transdérmica, rectal, sublingual o nasal dichos compuestos pueden estar en forma de esparadrapo, supositorio, óvulos, aerosol, spray, emulsiones, suspensiones o soluciones. 7