Un método para preparar micropartículas, que comprende:

(a) preparar una primera fase,

comprendiendo la primera fase un compuesto nucleófilo seleccionado delgrupo que consiste en risperidona, 9-hidroxirisperidona, y sus sales farmacéuticamente aceptables, unpolímero de poli(d,l-lactida-co-glucolida) que tiene un peso molecular de partida 5 en el intervalo de 50 a 250kDa, y un disolvente para el polímero;

(b) mantener la primera fase a una temperatura de permanencia de 25ºC durante un periodo de permanenciaen el intervalo de 0,05 a 6 horas, para permitir que el peso molecular de partida del polímero se reduzca en elintervalo de 10 a 50%;

(c) combinar la primera fase con una segunda fase bajo la influencia de medios de mezcladura, para formaruna emulsión;

(d) combinar la emulsión y un medio de extracción, formando de ese modo micropartículas;

(e) secar las micropartículas;

(f) resuspender las micropartículas a una temperatura en el intervalo de 0-15ºC;

(g) lavar las micropartículas con un segundo medio de extracción; y

(h) secar finalmente las micropartículas.

Método para preparar micropartículas que tienen un peso molecular polimérico seleccionado

Antecedentes de la invención

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la preparación de micropartículas. Más particularmente, la presente invención se refiere a un método para preparar micropartículas que tienen peso molecular polimérico seleccionado.

Antecedentes de la técnica

Se conoce una variedad de métodos mediante los cuales se pueden encapsular compuestos en forma de micropartículas. Es particularmente ventajoso encapsular un agente biológicamente activo o farmacéuticamente activo dentro de un material formador de una pared biodegradable y biocompatible (por ejemplo, un polímero) para proporcionar una liberación sostenida o retardada de fármacos u otros agentes activos. En estos métodos, el material a encapsular (fármacos u otros agentes activos) generalmente se disuelve, dispersa o emulsiona en uno o más disolventes que contienen el material formador de la pared usando agitadores, removedores u otras técnicas de mezcladura dinámica. Luego, el disolvente se elimina de las micropartículas y, después, se obtiene el producto en forma de micropartículas.

Una variable que afecta al rendimiento in vitro e in vivo del producto en forma de micropartículas es el peso molecular del polímero o material de la matriz polímera en el producto final en forma de micropartículas. El peso molecular afecta a las características de liberación de los fármacos. El peso molecular de un polímero influye en la velocidad de biodegradación del polímero. Para un mecanismo de difusión de liberación de un agente activo, el polímero debe permanecer intacto hasta que todo el agente activo se libere de las micropartículas, y luego degradarse. El agente activo también se puede liberar de las micropartículas conforme se bioerosiona el material de la matriz polímera. Mediante una selección apropiada de los materiales polímeros, se puede fabricar una formulación de micropartículas en la que las micropartículas resultantes presentan propiedades tanto de liberación difusional como de liberación por biodegradación. Esto es útil para proporcionar modelos de liberación multifásica.

Se ha informado que el peso molecular del componente poli (D, L-lactida) (“DL-PV”) de microcápsulas que contenían hasta 50% de base libre de tioridazina disminuyó durante la fabricación, y en estudios de velocidad de disolución de la microcápsula (véase Maulding, H.V. et al., Biodegradable Microcapsules: “Acceleration of Polymeric Excipient Hydrolytic Rate by Incorporation of a Basic Medicament”, Journal of Controlled Release, Volumen 3, 1986, páginas 103-117; en lo sucesivo “el artículo de Maulding”) . Los resultados dados a conocer en el artículo de Maulding revelan que la velocidad de degradación del DL-PL en microcápsulas de base libre de quetotifeno fue mayor cuando el procedimiento de encapsulamiento se llevó a cabo a 4ºC que cuando el procedimiento de encapsulamiento se llevó a cabo a 25ºC. Por el contrario, la velocidad de degradación de DL-PL en microcápsulas de base libre de tioridazina fue mayor cuando el procedimiento de encapsulamiento se llevó a cabo a 23ºC que cuando el procedimiento de encapsulamiento se llevó a cabo a 4ºC. Basándose en estos resultados, el artículo de Maulding sugiere evitar la degradación del polímero llevando a cabo la preparación de microcápsulas a 4ºC en el caso de una base de tioridazina. El artículo de Maulding no proporciona ningún método mediante el cual se pueda controlar convenientemente el peso molecular del polímero en la micropartícula acabada. El artículo de Maulding tampoco proporciona ningún método para preparar micropartículas que en el producto acabado en forma de micropartículas tengan un peso molecular de polímero seleccionado.

El documento EP-A1-0998917 describe un método para preparar micropartículas que comprenden risperidona y poli (d, l-lactida-co-glucolida) .

De este modo, en la técnica existe la necesidad de un método mejorado para preparar micropartículas que controle el peso molecular del polímero o material de la matriz polímera en el producto acabado en forma de micropartículas. En la técnica existe una necesidad particular de un procedimiento mejorado que proporcione un método para preparar micropartículas que tengan un peso molecular de polímero seleccionado. La presente invención, cuya descripción se expone por completo más adelante, resuelve la necesidad en la técnica de tal método mejorado.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un método para preparar micropartículas, que comprende:

(a) preparar una primera fase, comprendiendo la primera fase un compuesto nucleófilo seleccionado del grupo que consiste en risperidona, 9-hidroxirisperidona, y sus sales farmacéuticamente aceptables, un polímero de poli (d, l-lactida-co-glucolida) que tiene un peso molecular de partida en el intervalo de 50 a 250 kDa, y un disolvente para el polímero;

(b) mantener la primera fase a una temperatura de permanencia de 25ºC durante un periodo de permanencia en el intervalo de 0, 05 a 6 horas, para permitir que el peso molecular de partida del polímero se reduzca en el intervalo de 10 a 50%;

(c) combinar la primera fase con una segunda fase bajo la influencia de medios de mezcladura, para formar una emulsión;

(d) combinar la emulsión y un medio de extracción, formando de ese modo micropartículas;

(e) secar las micropartículas;

(f) resuspender las micropartículas a una temperatura en el intervalo de 0-15ºC;

(g) lavar las micropartículas con un segundo medio de extracción; y

(h) secar finalmente las micropartículas.

La presente invención permite que se produzcan productos en forma de micropartículas de pesos moleculares de polímero variables usando material de partida del mismo peso molecular. La presente invención también permite que se produzcan productos en forma de micropartículas con sustancialmente el mismo peso molecular de polímero a partir de materiales de partida de peso molecular variable.

La primera fase se puede preparar disolviendo en el disolvente el polímero y el compuesto nucleófilo.

Se puede añadir un agente inactivo. La temperatura de permanencia puede ser 25ºC. El medio de mezcladura puede ser una mezcladora estática. El disolvente puede comprender alcohol bencílico y acetato de etilo. El polímero puede ser poli (d, l-lactida-co-glucolida) , que tiene una relación molar de lactida a glucolida en el intervalo de 100:0 a 50:50, preferiblemente 75:25. La primera fase se puede mezclar durante el periodo de permanencia.

El peso molecular del polímero en forma de micropartículas se puede reducir en el intervalo de 10 kD a 185, 0 kD.

Características y ventajas

Una característica de la presente invención es que se puede usar para preparar micropartículas, que contienen un agente activo.

Una característica adicional de la presente invención es que permite que se modifiquen el tiempo de permanencia de una disolución de polímero/compuesto nucleófilo para conseguir, en el producto en forma de micropartículas, un peso molecular de polímero seleccionado.

Una ventaja de la presente invención es que se puede conseguir en el producto en forma de micropartículas un peso molecular de polímero seleccionado usando una diversidad de polímeros, que tienen pesos moleculares de partida variables, variando el tiempo de permanencia de la disolución de polímero/compuesto nucleófilo.

Una ventaja adicional de la presente invención es que se pueden producir productos en forma de micropartículas de pesos moleculares de polímero variables usando el mismo polímero de partida, o usando un polímero que tiene el mismo peso molecular de partida.

Breve descripción de las figuras

La presente invención se describe con referencia a los dibujos anexos. En los dibujos, los números de referencia parecidos indican elementos idénticos o funcionalmente similares.

La Figura 1 representa una gráfica del porcentaje de la pérdida de peso molecular en función del tiempo de permanencia... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar micropartículas, que comprende:

(a) preparar una primera fase, comprendiendo la primera fase un compuesto nucleófilo seleccionado del grupo que consiste en risperidona, 9-hidroxirisperidona, y sus sales farmacéuticamente aceptables, un polímero de poli (d, l-lactida-co-glucolida) que tiene un peso molecular de partida en el intervalo de 50 a 250 kDa, y un disolvente para el polímero;

(b) mantener la primera fase a una temperatura de permanencia de 25ºC durante un periodo de permanencia en el intervalo de 0, 05 a 6 horas, para permitir que el peso molecular de partida del polímero se reduzca en el intervalo de 10 a 50%;

(c) combinar la primera fase con una segunda fase bajo la influencia de medios de mezcladura, para formar una emulsión;

(d) combinar la emulsión y un medio de extracción, formando de ese modo micropartículas;

(e) secar las micropartículas;

(f) resuspender las micropartículas a una temperatura en el intervalo de 0-15ºC;

(g) lavar las micropartículas con un segundo medio de extracción; y

(h) secar finalmente las micropartículas.

2. El método de la reivindicación 1, en el que la temperatura de permanencia es 25ºC.

3. El método de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que el medio de mezcladura es una mezcladora estática.

4. El método de la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que el disolvente comprende alcohol bencílico o acetato de etilo.

5. El método de cualquier reivindicación anterior, en el que el polímero es poli (d, l-lactida-co-glucolida) que tiene una relación molar de lactida a glucolida en el intervalo de 100:0 a 50:50.

6. El método de cualquier reivindicación anterior, que comprende además:

(e) mezclar la primera fase durante el periodo de permanencia.

7. El método de cualquier reivindicación anterior, en el que el peso molecular del polímero en forma de micropartículas se reduce hasta el intervalo de 10 a 185, 0 kD.

8. El método de cualquier reivindicación anterior, en el que la primera fase se prepara disolviendo el polímero y el compuesto nucleófilo en el disolvente.

9. El método de cualquier reivindicación anterior, que comprende además añadir a la primera fase un agente inactivo.