Un procedimiento para preparar micropartículas, que comprende:

preparar una primera fase, comprendiendo la primera fase un agente activo, un polímero biodegradable, biocompatible, y un disolvente; preparar una segunda fase, en el que la primera fase es sustancialmente inmiscible con la segunda fase; combinar la primera fase y la segunda fase para formar una emulsión; y extraer el disolvente de la emulsión usando un líquido de extracción para formar de este modo micropartículas que contienen el agente activo, caracterizado por lavar las micropartículas con un sistema de lavado no acuoso para reducir de este modo el nivel de disolvente residual en las micropartículas, en el que el sistema de lavado no acuoso comprende etanol

Antecedentes de la Invención

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a la preparación de micropartículas que contienen un agente activo. Más particularmente, la presente invención se refiere a micropartículas con un nivel reducido de disolvente residual y a un procedimiento para la preparación de tales micropartículas.

Técnica relacionada

Se conocen diversos procedimientos mediante los que se pueden encapsular compuestos en forma de micropartículas. Es particularmente ventajoso encapsular un agente biológicamente activo o farmacéuticamente activo dentro de un material formador de pared biocompatible, biodegradable (por ejemplo, un polímero) para proporcionar una liberación sostenida o retardada de fármacos u otros agentes activos. En estos procedimientos, el material que se va a encapsular (fármacos u otros agentes activos) está generalmente disuelto, disperso o emulsionado en un disolvente que contiene el material formador de pared. El disolvente se retira después de las micropartículas para formar el producto de micropartículas terminado.

Un ejemplo de un procedimiento de microencapsulación convencional se da a conocer en la patente de los EE.UU. N.º

3.737.337 en la que se prepara una solución de un material polimérico formador de pared o cubierta en un disolvente. El disolvente sólo es parcialmente miscible en agua. Se disuelve o se dispersa un material sólido o de núcleo en la solución que contiene el polímero y, a continuación, se dispersa la solución que contiene el polímero-material de núcleo en un líquido acuoso que es inmiscible en el disolvente orgánico.

Tice et al. en la patente de los EE.UU. N.º 4.389.330 describe la preparación de micropartículas que contienen un agente activo usando un procedimiento para retirar el disolvente en dos etapas. En el procedimiento de Tice et al., se disuelven el agente activo y el polímero en un disolvente. La mezcla de ingredientes en el disolvente se emulsiona después en un medio de procesamiento de fase continua que es inmiscible con el disolvente. Se forma una dispersión de micropartículas que contiene los ingredientes indicados en el medio de fase continua por agitación mecánica de los materiales de la mezcla. A partir de esta dispersión, el disolvente orgánico se puede retirar parcialmente en la primera etapa del procedimiento para retirar el disolvente. Después de la primera fase, las micropartículas dispersadas se aíslan del medio de procesamiento de fase continua mediante cualquier medio conveniente de separación. Tras el aislamiento, el resto del disolvente en las micropartículas se retira por extracción. Después de que se ha retirado de las micropartículas el resto del disolvente, se secan por exposición al aire o mediante otras técnicas de secado convencionales.

Otro procedimiento de microencapsular un agente para formar un producto microencapsulado se da a conocer en la patente de los EE.UU. N.º 5.407.609. Este procedimiento incluye: (1) disolver o de otro modo dispersar uno o más agentes (líquidos o sólidos) en un disolvente que contiene uno o más materiales o excipientes formadores de pared disueltos (normalmente el material o excipiente es un polímero disuelto en un disolvente de polímeros); (2) dispersar la mezcla de agente/polímero-disolvente (la fase discontinua) en un medio de procesamiento (la fase continua que preferentemente se satura con disolvente de polímeros) para formar una emulsión; y (3) transferir toda la emulsión inmediatamente a un gran volumen de medio de procesamiento u otro medio de extracción adecuado, para extraer inmediatamente el disolvente de las microgotitas en la emulsión para formar un producto microencapsulado, tal como microcápsulas o microesferas.

La patente de los EE.UU. N.º 5.650.173 da a conocer un procedimiento para preparar micropartículas biodegradables, biocompatibles que comprende un aglutinante polimérico biodegradable, biocompatible y un agente biológicamente activo, en el que se usa una mezcla de al menos dos disolventes sustancialmente no tóxicos, libres de hidrocarburos halogenados, para disolver tanto el agente como el polímero. La mezcla de disolventes que contiene el agente disuelto y el polímero se dispersa en una solución acuosa para formar las gotitas. La emulsión resultante se añade a un medio de extracción acuosa que contiene preferentemente al menos uno de los disolventes de la mezcla, de modo que se controla la tasa de extracción de cada disolvente, después de lo cual se forman las micropartículas biodegradables, biocompatibles que contienen el agente biológicamente activo. Los agentes activos adecuados para la encapsulación mediante este procedimiento incluyen, pero no se limitan a, noretindrona, risperidona y testosterona, y una mezcla de disolventes preferida es una que comprende alcohol bencílico y acetato de etilo.

La patente de los EE.UU. N.º 5.654.008 describe un procedimiento de microencapsulación que usa un mezclador estático. Se bombean una primera fase, que comprende un agente activo y un polímero, y una segunda fase a través de un mezclador estático en un líquido de inactivación para formar micropartículas que contienen el agente activo.

Las patentes de los EE.UU. Nos 5.792.477 y 5.916.598 ("las patentes de Rickey et al.") dan a conocer un procedimiento en el que se ponen en contacto micropartículas con un sistema de lavado acuoso para reducir el nivel de disolvente orgánico residual hasta menos de aproximadamente el 2% en peso de las micropartículas. El sistema de lavado acuoso es agua, o una solución acuosa de agua, y un disolvente para el disolvente residual en las micropartículas. El sistema de lavado acuoso está a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 25ºC hasta aproximadamente 40ºC. El disolvente orgánico usado en dicho proceso es preferentemente un disolvente no halogenado, y lo más preferentemente alcohol bencílico solo o en combinación con acetato de etilo.

Debido a que el procedimiento mostrado en las patentes de Rickey et al. usa un sistema de lavado acuoso que reduce los niveles de disolvente, sufre del inconveniente que puede dar como resultado la depleción inaceptable de los agentes activos solubles en agua, tales como péptidos, de las micropartículas.

Los documentos descritos describen sobre todo procedimientos que se pueden usar para preparar micropartículas que contienen un agente activo. Ninguno de los documentos descritos anteriormente soluciona el problema de la retirada de disolvente residual de las micropartículas que contienen un agente activo soluble en agua, particularmente cuando se usa un disolvente halogenado. Ninguno de los documentos discutidos anteriormente da a conocer un procedimiento específico para preparar micropartículas que tengan niveles de disolvente residual más bajos, que sea adecuado para usar con agentes activos solubles en agua y no solubles en agua, así como para disolventes halogenados. Con el uso del sistema de lavado no acuoso de la presente invención, los niveles el disolvente se pueden reducir significativamente hasta niveles aceptables, mientras se mantienen a demás los niveles aceptables del agente activo.

Por tanto, existe una necesidad en la técnica de un procedimiento para preparar micropartículas que tengan niveles de disolvente residual bajos para agentes activos solubles en agua y no solubles en agua. Existe otra necesidad en la técnica de un sistema de lavado no acuoso que se pueda usar para reducir niveles de disolvente residual, para disolventes halogenados y no disolventes halogenados. La presente invención, la descripción de la cual se expone completamente, soluciona la necesidad en la técnica de tales procedimientos y sistemas.

Resumen de la invención

En un primero aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar micropartículas, que comprende:

preparar una primera fase, comprendiendo la primera fase un agente activo, un polímero biodegradable, biocompatible, y un disolvente;

preparar una segunda fase, en el que la primera fase es sustancialmente inmiscible con la segunda fase; combinar la primera fase y la segunda fase para formar una emulsión; y

extraer el disolvente de la emulsión usando un líquido de extracción para formar de este modo micropartículas que contienen el agente activo,

caracterizado por lavar las micropartículas con un sistema de lavado no acuoso para reducir de este modo el nivel de disolvente residual en las micropartículas, en el que el sistema... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar micropartículas, que comprende:

preparar una primera fase, comprendiendo la primera fase un agente activo, un polímero biodegradable, biocompatible, y un disolvente; preparar una segunda fase, en el que la primera fase es sustancialmente inmiscible con la segunda fase; combinar la primera fase y la segunda fase para formar una emulsión; y extraer el disolvente de la emulsión usando un líquido de extracción para formar de este modo micropartículas que

contienen el agente activo, caracterizado por lavar las micropartículas con un sistema de lavado no acuoso para reducir de este modo el nivel de disolvente residual en las micropartículas, en el que el sistema de lavado no acuoso comprende etanol.

2. Un procedimiento para preparar micropartículas, que comprende:

preparar una emulsión que comprende una solución de péptidos acuosa y un polímero biodegradable, biocompatible disuelto en un disolvente;

combinar la emulsión con un agente de coacervación que esté libre de disolventes para el polímero, para formar una fase combinada; y

extraer el disolvente de la fase combinada en un medio de extracción que no sea disolvente para el polímero y un disolvente para el disolvente y el agente de coacervación, de modo que las micropartículas precipitan fuera del medio de extracción,

caracterizado por lavar las micropartículas precipitadas en etanol al 100%.

3. Un procedimiento para preparar micropartículas, que comprende:

preparar una emulsión que comprende una solución de péptidos acuosa y un polímero biodegradable, biocompatible disuelto en un disolvente halogenado;

combinar la emulsión con un agente de coacervación que esté libre de disolventes para el polímero, para formar una fase combinada; y

extraer el disolvente halogenado de la fase combinada en un medio de extracción que no sea disolvente para el polímero y un disolvente para el disolvente halogenado y el agente de coacervación, de modo que las micropartículas precipitan fuera del medio de extracción,

caracterizado por lavar las micropartículas precipitadas en un sistema de lavado no acuoso que comprende etanol.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el sistema de lavado no acuoso es (1) etanol al 100% o bien (2) una mezcla de etanol y heptano.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la emulsión se prepara: preparando una primera fase que comprende el polímero biodegradable, biocompatible y el disolvente halogenado; preparando una segunda fase acuosa que comprende el péptido; y combinando la primera fase y la segunda fase bajo la influencia de un mezclador para formar una emulsión.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el mezclador es un mezclador estático.

7. Un procedimiento para preparar micropartículas, caracterizado porque comprende:

poner en contacto micropartículas que comprenden una matriz polimérica biodegradable, biocompatible, que contiene un agente activo y un disolvente orgánico con un sistema de lavado no acuoso para reducir de este modo un nivel de disolvente orgánico residual en las micropartículas, en el que el sistema de lavado no acuoso es (1) alcohol al 100% o bien (2) una mezcla de alcohol y un alcano líquido; y

recuperar las micropartículas del sistema de lavado no acuoso.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que el agente activo es un péptido.

9. El procedimiento de la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en la que el alcohol es etanol, el alcano líquido es 16

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heptano, el agente activo es un péptido y el disolvente orgánico está halogenado.

10. El procedimiento de la reivindicación 7, que comprende adicionalmente antes de dicha etapa de puesta en contacto:

preparar una emulsión que comprende el agente activo, el polímero biodegradable, biocompatible y el disolvente orgánico; y

extraer el disolvente orgánico de la emulsión usando un líquido de extracción para formar de este modo micropartículas que contienen el agente activo,

en el que el sistema de lavado no acuoso es (1) alcohol al 100% o bien (2) una mezcla de etanol y heptano.

11. El procedimiento de la reivindicación 7, que comprende adicionalmente antes de dicha etapa de puesta en

contacto: preparar una primera fase que comprende el agente activo, el polímero biodegradable, biocompatible y el disolvente orgánico, en el que el disolvente orgánico es un disolvente para el polímero biodegradable, biocompatible;

preparar una segunda fase que esté libre de disolventes para el polímero biodegradable, biocompatible; combinar la primera fase y la segunda fase para formar una emulsión; y extraer el disolvente orgánico de la emulsión usando un medio de extracción, de modo que las micropartículas

precipitan fuera del agente de extracción, en el que el sistema de lavado no acuoso es (1) alcohol al 100% o bien (2) una mezcla de etanol y heptano.

12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que el medio de extracción no es un disolvente para el polímero biodegradable, biocompatibles y un disolvente para el disolvente orgánico.

13. El procedimiento de la reivindicación 4, 5 ó 9, en el que el péptido es un análogo de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH).

14. El procedimiento de la reivindicación 2, 5, 9 ó 13, en el que el péptido se goserelina.

15. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que la segunda fase comprende aceite de silicona.

16. El procedimiento de la reivindicación 4, 5 ó 13, en el que el disolvente halogenado es cloruro de metileno.

17. El procedimiento de la reivindicación 4, 5 ó 9, en el que la mezcla es de una proporción 3:1 de etanol con respecto a heptano.

18. El procedimiento de la reivindicación 4, 5 ó 9, en el que la mezcla es de una proporción 1:1 de etanol con respecto a heptano.

19. El procedimiento de la reivindicación 4, 5 ó 9, en el que una temperatura del sistema de lavado está entre 10º y 26ºC.

20. El procedimiento de la reivindicación 2, 4 ó 5, en el que el agente de coacervación es aceite de silicona.

21. El procedimiento de la reivindicación 2, 4 ó 5, en el que el medio de extracción se heptano.

22. El procedimiento de la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en el que el polímero biodegradable, biocompatible se selecciona del grupo que consiste en poli(ácido glicólico), poli(d, ácido 1-láctico), poli(ácido 1-láctico), y copolímeros de los anteriores.

23. El procedimiento de la reivindicación 4, 5 ó 9, en el que la etapa de lavado se lleva a cabo hasta que el nivel de disolvente halogenado residual en las micropartículas lavadas es menor del 0,06% en peso.

24. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la etapa de lavado se lleva a cabo hasta que el nivel de disolvente residual en las micropartículas lavadas es menor del 0,06% en peso.

25. El procedimiento de la reivindicación 4, que comprende adicionalmente después de dicha etapa de extracción: secar las micropartículas precipitadas.

26. El procedimiento de la reivindicación 4, que comprende adicionalmente después de dicha etapa de lavado:

secado final de las micropartículas lavadas. 17

27. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el agente activo se selecciona del grupo que consiste en risperidona, 9-hidroxiris-peridone, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

28. El procedimiento de la reivindicación 27, en el que el disolvente orgánico es una mezcla de disolventes que comprende acetato de etilo y alcohol bencílico.

29. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el sistema de lavado no acuoso es etanol al 100%.

30. Un procedimiento para preparar micropartículas, que comprende:

preparar una emulsión que comprende un agente activo y un polímero biodegradable, biocompatible, disuelto en un disolvente; y

combinar la emulsión con un agente de coacervación que esté libre de disolventes para el polímero, para formar una fase combinada,

caracterizado por extraer el disolvente de la fase combinada con una mezcla de disolventes de un disolvente de endurecimiento y un disolvente de lavado, para formar de este modo micropartículas endurecidas, en el que el disolvente de endurecimiento es un alcano líquido y el disolvente de lavado es un alcohol; y aclarar las micropartículas con el disolvente de endurecimiento.

31. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que el disolvente de endurecimiento se selecciona del grupo que consiste en heptano, hexano y ciclohexano.

32. El procedimiento de la reivindicación 30 o la reivindicación 31, en la que el disolvente de lavado se selecciona del grupo que consiste en etanol e isopropanol.

33. El procedimiento de la reivindicación 30 o la reivindicación 31, en la que el disolvente de endurecimiento es heptano y el disolvente de lavado es etanol.

34. El procedimiento de la reivindicación 30, en el que el disolvente es un disolvente halogenado.

35. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33, en el que el agente de coacervación es aceite de silicona.

36. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 30 a 35, que comprende adicionalmente después de la etapa de extracción:

aclarar las micropartículas con un segundo disolvente de endurecimiento diferente del disolvente de endurecimiento.

37. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 30 a 36, que comprende adicionalmente recuperar y secar las micropartículas después de aclarar.

38. El procedimiento de la reivindicación 37, que comprende adicionalmente cargar las micropartículas secas en viales para su almacenamiento y su uso.

39. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, 15-25, 29, 30, 33 y 34, en el que el agente activo es exendina o un análogo de exendina.