Preparación de micropartículas con una fluidez mejorada.

Un método para procesar micropartículas secas con el fin de mejorar la fluidez,

que comprende: (a3) mantener las micropartículas secas en un recipiente cerrado a una temperatura de acondicionamiento durante al menos cinco días para formar las micropartículas acondicionadas, donde la temperatura de acondicionamiento y el período de tiempo se seleccionan de modo que el índice de fluidez de las micropartículas acondicionadas sea mayor de alrededor de 60, y donde las micropartículas secas comprenden un polímero seleccionado del grupo que consiste en ácido poliglicólico, ácido d,1-poliláctico, el ácido 1-poliláctico y copolímeros de los anteriores

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2001/048711.

Solicitante: ALKERMES, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 852 Winter Street Waltham, MA 02451-1420 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: WRIGHT, STEVEN, G., RAMSTACK, J., MICHAEL, DICKASON,DAVID,A.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K9/16 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.
  • B01J13/12 TECNICAS INDUSTRIALES DIVERSAS; TRANSPORTES.B01 PROCEDIMIENTOS O APARATOS FISICOS O QUIMICOS EN GENERAL.B01J PROCEDIMIENTOS QUÍMICOS O FÍSICOS, p. ej. CATÁLISIS O QUÍMICA DE LOS COLOIDES; APARATOS ADECUADOS. › B01J 13/00 Química de los coloides, p. ej. producción de sustancias coloidales o de sus soluciones, no prevista en otro lugar; Fabricación de microcápsulas o de microbolas. › Eliminación del disolvente a partir de la solución de la sustancia que forma las paredes.
  • B01J13/20 B01J 13/00 […] › Tratamiento posterior de las paredes de las cápsulas, p. ej. endurecimiento.

PDF original: ES-2404279_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Preparación de micropartículas con una fluidez mejorada Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a la preparación de micropartículas. Más particularmente, la presente invención se refiere a un método para la preparación de micropartículas con una fluidez mejorada. Técnica relacionada Se conocen varios métodos por los cuales se pueden encapsular compuestos en forma de micropartículas. Es particularmente ventajoso encapsular un agente farmacéutica o biológicamente activo en un material que forma una pared biodegradable, biocompatible (p. ej. un polímero) para proporcionar una liberación retardada o sostenida de fármacos o de otros agentes activos. En estos métodos, el material que se ha de encapsular (fármacos u otros agentes activos) generalmente se disuelve, dispersa o emulsiona en un disolvente que contiene el material que forma la pared. El disolvente se separa entonces de las micropartículas para formar el producto de micropartículas acabado.

En la patente de los EE. UU. número 3.737.337, donde se prepara una disolución de un material polimérico que forma una cáscara o una pared, se presenta un ejemplo de un proceso convencional de microencapsulación. El disolvente es solo parcialmente miscible en agua. Un material que actúa como núcleo o sólido se disuelve o dispersa en la solución que contiene al polímero y, a continuación, la solución que contiene el material que actúa como núcleo y el polímero se dispersa en un líquido acuoso que es inmiscible en el disolvente orgánico para poder separar el disolvente de las micropartículas.

Tice et al. en la patente de los EE. UU. número 4.389.330 describen la preparación de micropartículas que contienen un agente activo mediante un proceso de separación del disolvente de dos pasos. En el proceso de Tice et al. se disuelven el agente activo y el polímero en un disolvente. La mezcla de ingredientes en el disolvente se emulsiona entonces en un medio de procesamiento de fase continua que es inmiscible con el disolvente. Se forma una dispersión de micropartículas que contienen los ingredientes indicados en el medio de fase continua mediante la agitación mecánica de los materiales mezclados. El disolvente orgánico se puede separar parcialmente de esta dispersión en el primer paso del proceso de separación del disolvente. Después del primer paso, las micropartículas dispersadas se aíslan del medio de procesamiento de fase continua mediante cualquier medio de separación conveniente. Después de la separación, los restos de disolvente en las micropartículas se eliminan por extracción. Después de que el disolvente restante se haya eliminado de las micropartículas, estas se secan por exposición al aire o por otras técnicas de secado convencionales.

En la patente de los EE. UU. número 5.407.609, se presenta otro medio convencional para microencapsular un agente con el fin de formar un producto microencapsulado. Este método incluye: (1) disolver, o si no dispersar, uno o más agentes (líquidos o sólidos) en un disolvente que contenga uno o más materiales que forman la pared o excipientes disueltos (normalmente, el material que forma la pared o el excipiente es un polímero disuelto en un disolvente polimérico) ; (2) dispersar la mezcla de agente/polímero-disolvente (la fase discontinua) en un medio de procesamiento (la fase continua que preferentemente está saturada con el disolvente polimérico) para formar una emulsión; y (3) transferir inmediatamente toda la emulsión a un volumen grande de medio de procesamiento u otro medio de extracción adecuado, para extraer inmediatamente el disolvente de las microgotas de la emulsión con el fin de formar un producto microencapsulado, tal como microcápsulas o microesferas.

La patente de los EE. UU. número 5.650.173 presenta un proceso para preparar micropartíclas biocompatibles, biodegradables que comprenden un aglutinante polimérico biocompatible, biodegradable y un agente biológicamente activo, donde se usa una mezcla de al menos dos disolventes sustancialmente atóxicos, exenta de hidrocarburos halogenados, para disolver tanto el agente como el polímero. La mezcla de disolventes que contiene el agente disuelto y el polímero se dispersa en una solución acuosa para formar gotas. La emulsión resultante se adiciona a un medio de extracción acuoso, que contenga preferentemente al menos uno de los disolventes de la mezcla, donde se controla la velocidad de la extracción de cada disolvente, con lo cual se forman las micropartículas biocompatibles, biodegradables que contienen el agente biológicamente activo. Los agentes activos adecuados para la encapsulación por este proceso incluyen, pero no se limitan a, noretindrona, risperidona y testosterona, y una mezcla preferida de disolventes es aquella que comprenda alcohol bencílico y acetato de etilo.

La patente de los EE. UU. número 5.654.008 describe un proceso de microencapsulación que usa un mezclador estático. Se bombean una primera fase, que comprende un agente activo y un polímero, y una segunda fase a través de un mezclador estático en un líquido de enfriamiento para formar micropartículas que contienen el agente activo.

Todos los documentos descritos anteriormente presentan métodos que pueden usarse para preparar micropartículas que contienen un agente activo. Sin embargo, la fluidez de estas micropartículas inmediatamente después del procesamiento y recuperación puede ser pobre. Una buena fluidez se caracteriza por un flujo controlado y estable, similar al de la arena seca. En cambio, una fluidez pobre se caracteriza por un flujo errático y no controlado, similar al de la arena húmeda. En este caso todo el cuerpo trata de moverse como una masa sólida. Esta última condición se denomina flujo “de inundación” y es lo más característico de los polvos pegajosos y cohesivos. La fluidez es una consideración importante en el procesamiento a gran escala cuando, invariablemente, estos polvos o micropartículas deben moverse de un lugar a otro. Es una consideración particularmente importante cuando se usa equipamiento de llenado automático donde el material debe fluir desde una tolva. Las micropartículas con unas propiedades de fluidez pobres tienden a formar un “arco” o un “puente” y, entonces, pueden limitar o parar completamente el flujo cuando se liberan de la tolva. En este caso se debe renunciar al procesamiento adicional. Ninguno de los documentos anteriormente discutidos muestra un método específico para preparar micropartículas que tengan una fluidez mejorada.

Notablemente, ninguno de los documentos anteriormente descritos aborda los problemas de la fluidez mejorada para micropartículas que contienen un agente activo, o para micropartículas que no tienen un agente activo encapsulado. En la presente las micropartículas desprovistas de un agente activo se pueden denominar “micropartículas placebo”. Las micropartículas placebo se usan en estudios clínicos de micropartículas que contienen un agente activo, tal como en los estudios clínicos con ocultación. Como con las micropartículas que contienen un agente activo, es importante controlar la fluidez de las micropartículas placebo para procesarlas con equipamiento de llenado de polvo automático. Es más, es preferible que los métodos de manufactura y las características de calidad de las micropartículas placebo sean similares a las de las micropartículadas cargadas con el fármaco para evitar diferencias perceptibles en los estudios clínicos con ocultación.

Por consiguiente, en la técnica se necesita un método para preparar micropartículas con una fluidez mejorada. En la técnica se necesita además un método para preparar micropartículas con una fluidez mejorada de modo que tales micropartículas puedan procesarse en equipamiento de llenado de polvo automático. En la técnica también se necesita un modo de preparación de micropartículas con una fluidez mejorada que sea aplicable tanto a las micropartículas que contengan un agente activo como a las micropartículas placebo. La presente invención, cuya descripción está completamente detallada a continuación, responde a la necesidad que hay en la técnica de dichos métodos.

Compendio de la invención La presente invención se refiere a un método para la preparación de micropartículas que tienen una fluidez mejorada. En un aspecto, la invención proporciona un método para procesar micropartículas secas con el fin de mejorar la fluidez que comprende: (a3) mantener las micropartículas secas en un recipiente cerrado a una temperatura de acondicionamiento durante al menos cinco días para formar micropartículas acondicionadas, donde la temperatura de acondicionamiento y el período de tiempo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para procesar micropartículas secas con el fin de mejorar la fluidez, que comprende: (a3) mantener las micropartículas secas en un recipiente cerrado a una temperatura de acondicionamiento durante al menos cinco días para formar las micropartículas acondicionadas, donde la temperatura de acondicionamiento y el período de tiempo se seleccionan de modo que el índice de fluidez de las micropartículas acondicionadas sea mayor de alrededor de 60, y donde las micropartículas secas comprenden un polímero seleccionado del grupo que consiste en ácido poliglicólico, ácido d, 1-poliláctico, el ácido 1-poliláctico y copolímeros de los anteriores.

2. El método de la reivindicación 1, que comprende antes del paso (a3) : (a1) preparar una emulsión que comprende una primera fase y una segunda fase, donde la primera fase comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en ácido poliglicólico, ácido d, 1-poliláctico, ácido 1-poliláctico y copolímeros de los anteriores, y un disolvente para el polímero;

(a2) extraer el disolvente de la emulsión para formar las micropartículas.

3. El método de la reivindicación 1, donde el paso (a3) se lleva a cabo en una cámara con la temperatura controlada.

4. El método de cualquier reivindicación precedente, donde la temperatura de acondicionamiento es menor que la temperatura de transición vítrea (Tg) del polímero.

5. El método de cualquier reivindicación precedente, donde la temperatura de acondicionamiento está comprendida entre 20 ºC y 25 ºC.

6. El método de cualquier reivindicación precedente, donde cada una de las micropartículas comprende un agente activo.

7. El método de la reivindicación 6 cuando se anexa a la reivindicación 2, donde la primera fase además comprende un agente activo.

8. El método de la reivindicación 6 o de la reivindicación 7, donde el agente activo se selecciona del grupo que consiste en risperidona, 9-hidroxirrisperidona y sales farmacéuticamente aceptables de estas.


 

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