Método para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

La presente invención se relaciona, en general, con una composición o kit que comprende un factor angiogénico para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, para revertir el efecto tóxico producido por la proteína beta amiloide (1-42) o la proteína tau hiperfosforilada, para disminuir la cantidad de proteína tau hiperfosforilada y/o para prevenir la formación de ovillos neurofibrilares.

Método para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona, en general, con el empleo de factores angiogénicos para el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas, y en particular, para revertir el efecto tóxico producido por la proteína beta-amiloide (1-42) y/o por la proteína tau hiperfosforilada.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades neurodegenerativas, entre las que se incluyen la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP) entre otras, constituyen un grave problema desde el punto de vista médico, asistencial, social y económico al que deben enfrentarse los países desarrollados.

En la actualidad existen varios medicamentos que proporcionan un tratamiento sintomático de estas enfermedades, pero ninguno que haya demostrado utilidad con relevancia clínica para frenar la progresión del proceso neurodegenerativo.

La enfermedad de Azheimer, una típica enfermedad neurodegenerativa, es un desorden de naturaleza muy compleja que está relacionado con la edad y que clínicamente se caracteriza por la pérdida progresiva de las funciones cognitivas. Los signos patológicos de dicha enfermedad son la aparición de depósitos proteínicos en el cerebro, pérdida de neuronas, angiopatía cerebral amiloide y degeneración de vasos sanguíneos en algunas áreas del cerebro.

Los dos tipos de depósitos proteínicos que se describen en la EA son: los depósitos amiloides y los ovillos neurofibrilares. Los primeros están compuestos por la llamada "proteína beta amiloide" (Aβ), un péptido de 39-42 aminoácidos que procede de la digestión proteolítica de una proteína cerebral llamada "proteína precursora del amiloide β" (APP). Los ovillos neurofibrilares se forman a partir de la proteína asociada a los microtúbulos tau (MAPτ). Aunque los mecanismos que desencadenan la EA no son del todo conocidos, los estudios realizados sugieren que las alteraciones en el procesamiento de la APP provocan la acumulación de la proteína beta amiloide, principalmente en hipocampo y córtex, y que dicha proteína juega un papel muy destacado en la EA.

El procesamiento de la APP por parte de las enzimas secretasas (β y γ) da lugar a la formación de Aβ de distinta longitud, las dos formas más importantes son Aβ40 y Aβ42. En un individuo normal la mayor cantidad de Aβ que se produce es la forma Aβ40 (denominada forma soluble y que se acumula fundamentalmente a nivel de los vasos cerebrales) y solo de un 5 a un 15% es Aβ42 (denominada forma insoluble y principal constituyente de las placas amiloides).

Niveles elevados de Aβ42 se correlacionan con un riesgo elevado de padecer EA y estos niveles disminuyen con el paso del tiempo en pacientes con un diagnóstico reciente. Esta disminución de los niveles plasmáticos de Aβ42, que se producen durante la progresión inicial de la enfermedad, concuerda con la teoría de que cuando la enfermedad progresa, el Aβ42 se acumula en las placas amiloides. No obstante el diagnóstico de la enfermedad basado únicamente en niveles elevados de Aβ42 no es adecuado, sin embargo durante los últimos años se ha visto que el ratio Aβ42/Aβ40 resulta mucho más útil para confirmar el diagnóstico de casos probables de la enfermedad. La reducción de dicho ratio se correlaciona bien con el riesgo, inicio y progresión de EA.

Tau es una proteína asociada a los microtúbulos que se encuentra de forma natural en las neuronas. Los cambios más importantes que se producen en la EA con respecto a esta proteína son la fosforilación y la agregación. Así los ovillos neurofibrilares están constituidos por fibras proteicas emparejadas helicoidalmente (PHF, paired helical filamente) y estas fibras a su vez se componen de polímeros de proteína tau anormalmente hiperfosforilada. Recientemente se ha puesto de manifiesto que una posible vía de tratamiento de la EA sería prevenir la hiperfosforilación de dicha proteína tau mediante la inhibición de las cinasas relacionadas con tau como la glucógeno sintasa cinasa-3 (GSK-3). Además la inhibición de la GSK-3β podría a su vez inhibir la producción de Aβ y contribuir a la supervivencia celular (Takashima, AJ. 2006 J. Alzehimer Dis. 9: 309-317).

Durante los últimos años se han encontrado puntos de unión entre la angiogénesis y la neurogénesis lo cual ofrece nuevas posibilidades para mejorar el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (E. Stortkebaum et al. 2004 J. Clin. Invest. 113:14-18).

Los factores angiogénicos son factores de crecimiento que no solo estimulan la neovascularización y la angiogénesis (iniciada con la activación de las células endoteliales de los vasos sanguíneos parentales) in vivo, sino que también son mitogénicos para las células endoteliales in vitro. Ejemplos de factores angiogénicos son, por ejemplo, HGF, VEGF, FGF y HIF. El VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular) es el prototipo de los factores angiogénicos, cuyo papel a nivel de Sistema Nervioso Central (SNC) no esta únicamente relacionado con el crecimiento de los vasos sanguíneos, como regulador fisiológico de la angiogénesis cerebral y de la integridad de la barrera hematoencefálica, sino que posee además un efecto directo sobre distintos tipos de células neuronales, incluyendo incluso a las células madre neuronales (NSCs). Por otro lado, estudios realizados ponen de manifiesto que en enfermedades como EA o Huntington se producen deficiencias cerebrovasculares que preceden a la aparición de los síntomas clínicos, lo cual sugiere que dichas alteraciones podrían contribuir a la patogénesis de estas enfermedades (A. W. Deckel and J.D. Duffy 2000. Brain Res. 872: 258-261, R.N. Kalaria. 2002 Cerebrovascular Dis. 13: 48-52). En un trabajo publicado por I. Mateo et al en 2007 (Acta Neurologica Scandinavica. 116: 56-58) encontraron que las concentraciones plasmáticas de VEGF en pacientes con AD eran un 30% inferiores a las de los controles. Se han propuesto distintos mecanismos para justificar esta reducción de las concentraciones de VEGF, así los efectos neurotóxicos del β-amiloide podrían ser la causa de la supresión de la síntesis del VEGF por parte de las células inmunes periféricas (S.B. Solerte, et al. 2005. Dement Geriatr Cogn Disord. 19: 1-10).

Yang et al 2004 (Neurobiol. Aging vol. 25: 283-290) describen que, en un estudio realizado in vitro, el VEGF interactúa de forma específica y con alta afinidad con la proteína Aβ y que además, en cerebros de pacientes de enfermedad de Alzheimer, se acumula en las placas amiloides, lo cual puede provocar que dicho factor no esté disponible para ejercer su efecto. Posteriormente, estos mismo autores (Yang et al 2005, Journal of Neurochemistry vol. 93: 118-127) describieron el mecanismo de interacción entre la proteína Aβ y el VEGF, sugiriendo que el efecto neuroprotector del VEGF puede estar relacionado con la inhibición tanto de la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) inducidas por el Aβ como de la agregación de dicha proteína.

La solicitud de patente US2008/0025962 describe un agente terapéutico (VEGF) que inhibe la acción de la proteína Aβ(1-40) para suprimir la diferenciación de células endoteliales vasculares y/o la diferenciación de precursores endoteliales a partir de células madre. Por tanto, aunque esta solicitud de patente menciona el empleo de VEGF en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, dicho efecto terapéutico no está demostrado.

El estado de la técnica describe numerosos compuestos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas o la reducción de la placa beta amiloide o la reducción de proteína tau hiperfosforilada:

1. Uso de una composición o kit que comprende: