MÉTODO DE PREPARACIÓN DE DERIVADOS PUROS DEL 4-PIRROLIDINOFENILBENCIL ÉTER COMO INHIBIDORES DE LA MAOB.

Un método para la preparación de derivados enantioméricamente puros del 4-pirrolidinilo fenilbencil éter,

de fórmula (I): el cual método comprende los pasos de: a) desdoblamiento de un racemato de fórmula (II): con un agente de desdoblamiento con el fin de obtener el enantiómero (S) del mismo, de fórmula (S)-(II) : b) conversión del enantiómero de fórmula (S)-(II) en la correspondiente amida primaria de fórmula (III): c) ó bien haciendo reaccionar directamente el compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV): ArI(OCOR)2 (IV) en presencia de por lo menos ácido acético y/o anhídrido acético con el fin de obtener un compuesto de fórmula (I); d) ó haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (IV) con el fin de obtener un compuesto de fórmula (V) : y a continuación, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un agente acetilante con el fin de obtener el compuesto de fórmula (I); en donde en las fórmulas anteriores, Ar es un arilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, nitro, ciano, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más halógenos; R 1 es halógeno, halógeno - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 21 , R 22 , R 23 y R 24 independientemente entre sí se seleccionan del grupo formado por hidrógeno y halógeno; y n es 0, 1, 2, ó 3

Método de preparación de derivados puros del 4-pirrolidinofenilbencil éter como inhibidores de la MAOB.

La invención se refiere a un método para la preparación enentioméricamente pura de derivados del 4pirrolidinofenilbencil éter. La invención se refiere también a productos intermedios, de utilidad en el método de la invención, así como a sales de los mismos.

Más particularmente, la presente invención se refiere a un método para la preparación enantioméricamente pura, de el cual método comprende los pasos de: a) desdoblamiento de un racemato de fórmula (II) :

con un agente de desdoblamiento con el fin de obtener el enantiómero (S) del mismo, de fórmula (S) - (II) :

b) convirtiendo el enantiómero de fórmula (S) - (II) en la correspondiente amida primaria de fórmula (III) :

c) o bien haciendo reaccionar directamente el compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) :

Arl (OCOR) 2 (IV)

en presencia de por lo menos ácido acético y/o anhídrido acético con el fin de obtener el compuesto de fórmula (I) ;

d) o haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (IV) , con el fin de obtener un compuesto de fórmula (V) ;

y, a continuación, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un agente acetilante con el fin de obtener el compuesto de fórmula (I) ; en donde en las fórmulas anteriores, Ar es un arilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, nitro, ciano, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más halógenos; R1 es halógeno, halógeno -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R21, R22, R23 y R24 independientemente entre sí, se seleccionan del grupo formado por hidrógeno y halógeno; y n es 0, 1, 2, ó 3.

La preparación de los inhibidores de la MAO-B de fórmula (I) ha sido ya descrita en la solicitud de patente WO 2004/026825 de la cual el solicitante es propietario. Sin embargo, este documento no describe el proceso original de la invención. Además, se ha descubierto sorprendentemente que el método original de la invención permite obtener los compuestos de fórmula (I) con altos rendimientos y pureza.

Los compuestos de fórmula general (I) son inhibidores selectivos de la monoamina oxidasa B.

La monoamina oxidasa (MAO, EC 1. 4. 3. 4) es una enzima que contiene flavina y es responsable de la 35 desaminación oxidativa de los neurotransmisores endógenos de monoamina, como por ejemplo la dopamina, la serotonina, la adrenalina, o la noradrenalina, y trazas de aminas, por ejemplo la feniletilamina, así como también un número de xenobióticos de amina. La enzima existe en dos formas, la MAO-A y la MAO-B, que están codificadas por diferentes genes [Bach et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:4934-4938 (1988) ], distintas en la distribución al tejido, estructura y especificidad del substrato. La MAO-A tiene una mayor afinidad para la serotonina, la octopamina, la adrenalina y la noradrenalina; mientras que los substratos naturales para la MAO-B son la feniletilamina y la tiramina. La dopamina se cree que se oxida por las dos isoformas. La MAO-B está ampliamente distribuida en varios órganos incluyendo el cerebro [Cesura and Pletscher, Prog. Drug Research 38: 171-297 (1992) ]. La actividad de la MAO-B del cerebro parece aumentar con la edad. Este aumento ha sido atribuido a la gliosis asociada con el envejecimiento [Fowler et al., j. Neural Transm. 49: 1-20 (1980) ]. Adicionalmente, la actividad de la MAO-B es significativamente mayor en los cerebros de pacientes con la enfermedad de Alzheimer [Dostert et al., Biochem. Pharmacol. 38:555-561 (1989) y se ha descubierto que es altamente expresada en los astrocitos alrededor de las placas seniles [Saura et al. , Neuroscience 70:755 (1994) ]. En este contexto, dado que la desaminación oxidativa por la MAO, de las monoaminas primarias, produce NH3, aldehidos y H2O2, agentes con toxicidad establecida o potencial, se ha sugerido que existe una razón para el empleo de los inhibidores selectivos de la MAO-B para el tratamiento de la demencia y de la enfermedad del Parkinson. La inhibición de la MAO-B ocasiona una reducción en la inactivación enzimática de la dopamina y así la prolongación de la disponibilidad del neurotransmisor en las neuronas dopaminérgicas. Los procesos de degeneración asociados con la edad y las enfermedades de Alzheimer y Parkinson pueden atribuirse también al estrés oxidativo debido al aumento de la actividad de la MAO y al consiguiente aumento de formación de H2O2 por la MAO-B. Por lo tanto los inhibidores de la MAO-B pueden actuar tanto para reducir la formación de radicales de oxígeno como para elevar los niveles de monoaminas en el cerebro.

Dada la implicación de la MAO-B en los trastornos neurológicos mencionados anteriormente, existe un considerable interés en obtener potentes y selectivos inhibidores que permitirían controlar esta actividad enzimática. La farmacología de algunos inhibidores de la MAO-B ya conocidos, está descrita por ejemplo por Bentué-Ferrer et al., [CNS Drugs 6: 217-236 (1996) ]. Mientras una mayor limitación de la actividad inhibidora de la MAO, irreversible y no selectiva, es la necesidad de observar precauciones en la dieta debido al riesgo de inducción de una crisis hipertensiva cuando se ingiere tiramina en la dieta, así como el potencial para interacciones con otras medicaciones [Gardner et al., J. Clin. Psychiatr y 57: 99-104 (1996) ], estos sucesos adversos son de menor importancia con inhibidores de la MAO reversibles y selectivos, en particular la MAO-B. Así por lo tanto, existe una necesidad de inhibidores de la MAO-B con una alta selectividad y sin los efectos colaterales adversos típicos de los inhibidores irreversibles de la MAO con una baja selectividad para la enzima.

Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente, se aplican respectivamente tanto si los términos en cuestión aparecen solos como si aparecen en combinación. Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que la forma singular "un" y "el" empleada en la especificación y en las reivindicaciones del apéndice, incluyen también la forma plural, a no ser que el contexto indique claramente otra cosa.

En las fórmulas estructurales presentadas en la presente, un enlace en forma de cuña (C) significa que el substituyente está encima del plano del papel.

En las fórmulas estructurales presentadas en la presente, un enlace en forma de puntos ( ) significa que el '''''''''' substituyente está debajo del plano del papel.

El término "alquilo inferior o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono empleado en la presente solicitud significa indiferentemente una cadena lineal o ramificada saturada de radicales de hidrocarburo que está formada de 1 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo y similares , de preferencia con 1 a 3 átomos de carbono. En consecuencia, el término "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono significa un radical de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono.

El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.

"Halógeno-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" o "halógeno-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa el radical alquilo más bajo o el radical alcoxilo más bajo, respectivamente, como se ha definido en la presente, substituido en cualquier posición con uno o más átomos de halógeno como se ha definido en la presente. Ejemplos de radicales halogenoalquilo incluyen, pero no están limitados a, el 1, 2-difluoropropilo, el 1, 2 dicloropropilo, el trifluorometilo, el 2, 2, 2-trifluoroetilo, 2, 2, 2-tricloroetilo, y 1, 1, 1-trifluoropropilo, y similares. "Halogenoalcoxilo" incluye el trifluorometiloxilo.

Alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa el radical –O-R, en donde R es un radical alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como se ha definido en la presente. Ejemplos de radicales alcoxilo incluyen, pero no están limitados al metoxilo, el etoxilo, el isopropoxilo, y similares.

"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto, significa aquellas sales que son farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Un método para la preparación de derivados enantioméricamente puros del 4-pirrolidinilo fenilbencil éter, de fórmula (I) :

el cual método comprende los pasos de: a) desdoblamiento de un racemato de fórmula (II) :

con un agente de desdoblamiento con el fin de obtener el enantiómero (S) del mismo, de fórmula (S) - (II) :

b) conversión del enantiómero de fórmula (S) - (II) en la correspondiente amida primaria de fórmula (III) :

c) ó bien haciendo reaccionar directamente el compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) :

ArI (OCOR) 2 (IV) en presencia de por lo menos ácido acético y/o anhídrido acético con el fin de obtener un compuesto de fórmula (I) ; d) ó haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (IV) con el fin de obtener un compuesto de fórmula (V) :

y a continuación, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un agente acetilante con el fin de obtener el 15 compuesto de fórmula (I) ;

en donde en las fórmulas anteriores, Ar es un arilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo formado por halógeno, nitro, ciano, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente substituido con uno o más halógenos; R1 es halógeno, halógeno -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R21, R22, R23 y R24 independientemente entre sí se seleccionan del grupo formado por hidrógeno y halógeno; y n es 0, 1, 2, ó 3.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente de desdoblamiento se selecciona entre el grupo formado por (R) - (-) -2-fenilglicinol, (S) - (+) -2-fenilglicinol, cinchonidina, D-fenilalaninol, (+) -feniletilamina, (1S, 2S) - (+) -tiomicamina, (1S, 2S) - (+) -2-amino-1-fenil-1, 3-propanodiol, (1S, 2R (- (-) -cis-1-amino-2-indanol, L-fenilefrina, (1S, 2R) - (+) -N-metilefedrina, L-prolinol, (R) - (-) -2-amino-1-butanol y (R) - (+) -1- (-naftil) -etilamina.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el agente de desdoblamiento es el (R) - (-) -2-fenilglicinol.

4. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde en el paso a) se emplea un disolvente seleccionado entre el grupo formado por acetona, isopropanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, 2-butanona, isopropanol y EtOH.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el disolvente es el acetonitrilo.

6. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde en el paso b) la conversión del enantiómero de fórmula (S) - (II) en la correspondiente amida primaria de fórmula (III) se efectúa empleando el 1, 1'carbonildiimidazol y una fuente de amoníaco.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la fuente de amoníaco se selecciona entre el amoníaco acuoso y el acetato de amonio.

8. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde en el paso b) la conversión del enantiómero de fórmula (S) - (II) en la correspondiente amida primaria de fórmula (III) se efectúa empleando la Nmetilmorfolina, el cloroformiato de etilo y una fuente de amoníaco.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la fuente de amoníaco es el amoníaco gaseoso.

10. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en donde en el paso b) se emplea de nuevo el tetrahidrofurano como disolvente.

11. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde en el paso c) el compuesto de fórmula (IV) es el (diacetoxiyodo) benceno.

12. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde en el paso d) el compuesto de fórmula (IV) es el diacetoxiyodo) benceno.

13. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde en el paso d) el agente de acetilación es el anhídrido acético o el cloruro de acetilo.

14. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde en el paso d) se emplean el tetrahidrofurano y agua en un ratio de 1 : 1 como disolvente.

15. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el racemato (II) es el ácido (RS) -1-[4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico, el (S) - (II) es el ácido (S) -1-[4- (3-fluoro-benciloxi) fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico, el compuesto de fórmula (III) es la amida del ácido (S) -1-[4- (3-fluoro-benciloxi) fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico, empleando el 1, 1'-carbonildiimidazol, el compuesto de fórmula (V) es la (S) -4amino-1-[4- (3-fluoro-benciloxi) -fenil]-pirrolidin-2-ona, y el compuesto de fórmula (I) es la (S) -N-{1-[4- (3-fluorobenciloxi) -fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida.

16. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el paso a) comprende los pasos de:

a1) preparación de una mezcla de reacción en un disolvente que comprende el racemato (II) y un agente de desdoblamiento capaz de formar una sal del compuesto (S) - (II) con el racemato (II) con el fin de obtener una sal del compuesto (S) - (II) ;

a2) aislamiento de la sal del compuesto (S) - (II) de la mezcla de reacción y liberación de dicho compuesto (S) - (II) de su sal;

a3) aislamiento del compuesto (R) - (II) residual en la mezcla de reacción del paso a1) ;

a4) racemización del compuesto aislado (R) - (II) con el fin de obtener un racemato reciclado;

a5) repetición de los pasos a1) a a4) tantas veces como sea necesario, para reemplazar el racemato por el racemato reciclado.

17. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el paso a) comprende los pasos de:

a1') preparación de una mezcla de reacción en un disolvente que comprende el racemato (II) y un agente de desadoblamiento capaz de formar una sal del compuesto (R) - (II) con el racemato (II) con el fin de obtener una sal del compuesto (R) - (II) ;

a2') aislamiento de la sal del compuesto (R) - (II) de la mezcla de reacción y liberación de dicho compuesto (R) - (II) de su sal;

a3') aislamiento del compuesto (S) - (II) residual en la mezcla de reacción del paso a1') ;

a4') racemización del compuesto aislado (R) - (II) con el fin de obtener un racemato reciclado;

a5') repetición de los pasos a1') a a4') tantas veces como sea necesario, para reemplazar el racemato por el racemato reciclado.

18. Un compuesto intermedio de fórmula (III) :

en donde R1 es halógeno, halógeno -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; R21, R22, R23 y R24 independientemente entre sí, se seleccionan del grupo formado por hidrógeno y halógeno; y n es 0, 1, 2, ó 3.

19. El compuesto intermedio de fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 18, en donde:

R1 es 3-flúor; R21, R22, R23 y R24 son hidrógeno; y 15 n es 1.

20. Una sal del compuesto intermedio de fórmula (S) - (II) :

con una sal seleccionada del grupo formado por (R) - (-) -2-fenilglicinol, cinchonidina, D-fenilalaninol, (+) -feniletilamina, (1S, 2R) - (-) -cis-1-amino-2-indanol y L-fenilefrina; en donde R1 es halógeno, halógeno -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxilo de 1 al 6 átomos de carbono o halógeno-alcoxilo de 1 al 6 átomos de carbono; 25 R21, R22, R23 y R24 independientemente entre sí se seleccionan del grupo formado por hidrógeno y halógeno; y n es 0, 1, 2, ó 3.

21. La sal del compuesto intermediario de fórmula (S) - (II) de acuerdo con la reivindicación 20, en donde:

R1 es 3-flúor;30 R21, R22, R23 y R24 son hidrógeno; y n es 1.

22. La sal del compuesto intermedio de fórmula (S) - (II) , de acuerdo con una de las reivindicaciones 20 ó 21, con (R) - (-) -2-fenilglicinol.