MEDIO DE FORMACIÓN DE IMAGEN QUE COMPRENDE 13C-ACETAT-HIPERPOLARIZADO Y USO DEL MISMO.

Procedimiento de detección de 13 C-RM usando un medio de formación de imagen que comprende 13 C-acetato hiperpolarizado en el que se detectan señales de 13 C-acetilcarnitina y opcionalmente 13 C-acetil-CoA o 13 C-acetil-CoA y 13 C-acetato

Medio de formación de imagen que comprende 13 C-acetat hiperpolarizado y uso del mismo La invención se refiere a un procedimiento de detección de 13 C-RM que usa un medio de formación de imagen que comprende 13 C-acetato hiperpolarizado. La formación de imagen por resonancia magnética (RMN) (IRM) es una técnica que se ha vuelto particularmente atractiva para los médicos ya que se pueden obtener imágenes del cuerpo o de partes del mismo de un paciente de una forma no invasiva y sin exponer al paciente y al personal médico a una radiación potencialmente dañina, tal como rayos X. Debido a sus imágenes de alta calidad y a su buena resolución espacial y temporal, la IRM es una técnica de formación de imagen favorable para someter a imagen el tejido blando y los órganos. La IRM se puede llevar a cabo con o sin agentes de contraste de RM. Sin embargo, la IRM potenciada con contraste permite normalmente la detección de cambios tisulares mucho más pequeños, lo que hace que sea una herramienta potente para la detección de cambios tisulares de fase temprana como, por ejemplo, tumores pequeños o metástasis. Se han usado varios tipos de agentes de contraste en IRM. Los quelatos de metales paramagnéticos solubles en agua, por ejemplo, quelatos de gadolinio como Omniscan (GE Healthcare) son agentes de contraste de RM ampliamente usados. Debido a su bajo peso molecular, se distribuyen rápidamente en el espacio extracelular (es decir, la sangre y el intersticio) cuando se administran en la vasculatura. También se eliminan de forma relativamente rápida del organismo. Por otra parte, los agentes de contraste de RM de acumulación de sangre, por ejemplo, partículas de óxido de hierro superparamagnético, quedan retenidos en la vasculatura durante un tiempo prolongado. Se ha probado que son extremadamente útiles para potenciar el contraste en el hígado, pero también para detectar anormalidades de permeabilidad capilar, por ejemplo, paredes capilares "en fuga" en tumores que son resultado de una angiogénesis tumoral. El documento WO-A-99/35508 da a conocer un procedimiento investigación de RM de un paciente usando una solución hiperpolarizada de un agente de T1 alto como agente de contraste de IRM. El término "hiperpolarización" significa que se potencia la polarización nuclear de los núcleos activos de RMN presentes en el agente T1 alto, es decir, núcleos con espín nuclear distinto de cero, preferentemente núcleos de 13 C o 15 N. Después de potenciar la polarización nuclear de los núcleos activos de RMN, la diferencia de población entre estados de espín excitado y normal de estos núcleos disminuye significativamente y por tanto, la intensidad de señal de RM se amplifica por un factor de cien y más. Cuando se usa un agente de T1 alto enriquecido con 13 C y/o 15 N hiperpolarizado, no habrá esencialmente interferencia de señales de fondo ya que la abundancia natural de 13 C y/o 15 N es insignificante y, por tanto, el contraste por formación de imagen será ventajosamente alto. La diferencia principal entre agentes de contraste de IRM convencionales y estos agentes de T1 alto hiperpolarizados es que en los primeros, se provocan cambios en el contraste que afectan a los tiempos de relajación de los protones de agua en el cuerpo, mientras que se puede considerar que el último tipo de agentes son marcadores no radioactivos, ya que la señal obtenida aumenta únicamente del agente. Se dan a conocer varios agentes de T1 alto posibles para su uso como agentes de formación de imagen de RM en el documento WO-A-99/35508, incluyendo compuestos no endógenos y endógenos. Como ejemplos de los últimos, se mencionan intermedios en ciclos metabólicos normales que se dice que se prefieren para someter a imagen la actividad metabólica. Por formación de imagen in vivo de actividad metabólica, se puede obtener la información del estado metabólico de un tejido y se puede usar dicha información, por ejemplo, para discriminar entre tejido sano y enfermo. Por ejemplo, el piruvato es un compuesto que desempeña un papel en el ciclo del ácido cítrico y la conversión de 13 C-piruvato hiperpolarizado en sus metabolitos 13 C-lactato hiperpolarizado, 13 C-bicarbonato hiperpolarizado y 13 C-alanina hiperpolarizada se puede usar para el estudio de RM in vivo de procesos metabólicos en el cuerpo humano. Por ejemplo, el 13 C-piruvato hiperpolarizado se puede usar como un agente de formación de imagen de RM para formación de imagen tumoral in vivo, como se describe en detalle en el documento WO-A-2006/011810 y para evaluar la viabilidad del tejido miocárdico por imagen de RM, como se describe en detalle en el documento WO-A-2006/054903. El documento WO-A-92/01937 da a conocer la medida de la contribución de sustratos marcados con 13 C administrados de forma exógena para acetil-CoA in vivo o in vitro, por ejemplo, para estudios de utilización de sustrato. El sustrato puede ser 2- 13 C-acetato o 1,2- 13 C-acetato. Después de la administración de los compuestos marcados, se mide el patrón de enriquecimiento en uno o más productos metabólicos. La conversión metabólica de 13 C-piruvato hiperpolarizado en sus metabolitos 13 C-lactato hiperpolarizado, 13 13 C-bicarbonato hiperpolarizado y C-alanina hiperpolarizada se puede usar para el estudio de RM in vivo de procesos metabólicos en el cuerpo humano ya que se ha encontrado que dicha conversión es lo suficientemente rápida como para permitir la detección de señales del compuesto original, es decir 13 C-piruvato hiperpolarizado, y sus metabolitos. 2   La cantidad de alanina, bicarbonato y lactato depende del estado metabólico del tejido bajo investigación. La intensidad de señal de RM de 13 C-lactato hiperpolarizado, 13 C-bicarbonato hiperpolarizado y 13 C-alanina hiperpolarizada está relacionada con la cantidad de estos compuestos y el grado de polarización que queda en el momento de la detección, por tanto monitorizando la conversión de 13 C-piruvato hiperpolarizado en 13 C-lactato hiperpolarizado, 13 C-bicarbonato hiperpolarizado y 13 C-alanina hiperpolarizada es posible estudiar procesos metabólicos in vivo en el cuerpo de un ser humano o de animal no humano usando formación de imagen de RM no invasiva o espectroscopía de RM. Las amplitudes de señal de RM que surgen de los diferentes metabolitos de piruvato varían dependiendo del tipo de tejido. Se puede usar único patrón de pico metabólico formado por alanina, lactato, bicarbonato y piruvato como identificador para el estado metabólico del tejido a examen. Sin embargo, la producción de 13 C-piruvato hiperpolarizado que es adecuado como agente de formación de imagen in vivo no está exenta de problemas. El 13 C-piruvato hiperpolarizado se obtiene preferentemente por polarización nuclear dinámica (DNP) de ácido 13 C-pirúvico o bien de una sal de 13 C-piruvato, como se describe en detalle en el documento WO-A1-2006/011809. El uso de ácido 13 C-pirúvico simplifica el proceso de polarización ya que no cristaliza tras congelación/enfriamiento (la cristalización conduce a una polarización nuclear dinámica baja o a ninguna polarización). Como consecuencia, no se necesitan disolventes ni formadores de vidrio para preparar una composición para el procedimiento de DNP y, por tanto, se puede usar una muestra de ácido 13 C-pirúvico altamente concentrada. Sin embargo, debido a su bajo pH es necesario el uso de un agente de DNP que sea estable en el ácido fuerte. Además, es necesaria una base fuerte para disolver y convertir el ácido 13 C-pirúvico hiperpolarizado sólido después de la polarización en 13 C-piruvato hiperpolarizado. Tanto el ácido pirúvico fuerte como la base fuerte requieren una selección cuidadosa de los materiales (por ejemplo, depósito del medio de disolución, pipetas, etc.) con los que están en contacto los compuestos. De forma alternativa, se puede usar una sal de 13 C-piruvato en el procedimiento de DNP. Desafortunadamente, el 13 C-piruvato de sodio cristaliza después de la congelación/enfriamiento, lo que hace necesaria la adición de formadores de vidrio. Si se pretende usar el 13 C-piruvato hiperpolarizado como agente de formación de imagen in vivo, la concentración de piruvato en la composición que contiene el piruvato y los formadores de vidrio es desfavorablemente baja. Además, los formadores de vidrio también se han de eliminar para su uso in vivo. Por tanto, las sales preferidas que se pueden usar para la DNP son los 13 C-piruvatos que comprenden un catión inorgánico del grupo que consiste en NH4 + , K + , Rb + , Cs + , Ca 2+ , Sr 2+ y Ba 2+ , preferentemente NH4 + , K + , Rb + o Cs + , más preferentemente K + , Rb + , Cs + y lo más preferentemente Cs + , como se describe en detalle en el documento WO-A-2007/111515. La mayoría de estas sales no están comercialmente disponibles y necesitan sintetizarse por separado. Además, si... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de detección de 13 C-RM usando un medio de formación de imagen que comprende 13 C-acetato hiperpolarizado en el que se detectan señales de 13 C-acetilcarnitina y opcionalmente 13 C-acetil-CoA o 13 C-acetil-CoA y 13 C-acetato. 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que se detectan señales de 13 C-acetilcarnitina y 13 C-acetil-CoA. 3. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2, en el que se usan dichas señales para generar un perfil metabólico. 4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho procedimiento es un procedimiento de detección de 13 C-RM in vivo y dicho perfil metabólico es un perfil metabólico de un ser humano o animal no humano vivo. 5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho procedimiento es un procedimiento de detección de 13 C-RM in vivo y dicho perfil metabólico es un perfil metabólico de células en un cultivo celular, de muestras, de tejido ex vivo o de un órgano aislado procedente de un ser humano o animal no humano. 17   18   19