MARCADORES INFLAMATORIOS PARA LA DETECCIÓN Y PREVENCIÓN DE DIABETES MELLITUS.

Marcadores inflamatorios para la detección y prevención de diabetes mellitus Campo de la invención Esta invención describe el nuevo uso de un ensayo de diagnóstico para determinar el riesgo de diabetes mellitus, particularmente entre individuos sin signos o síntomas de enfermedad actual. Además, esta invención describe el nuevo uso del ensayo de diagnóstico para ayudar a los médicos a determinar qué individuos en riesgo se beneficiarán preferentemente de ciertos tratamientos diseñados para prevenir o tratar la diabetes. Antecedentes de la invención A pesar de los avances significativos en terapia, la diabetes sigue siendo una causa importante de morbimortalidad en el mundo desarrollado, y la detección temprana de la diabetes es un área de gran importancia en la salud pública. Sin embargo, se ha estimado que tanto como un 50 por ciento de individuos con diabetes no están diagnosticados. Es por esta razón que hasta el 30 por ciento de los pacientes con diabetes tipo II recientemente diagnosticada ya tienen signos de complicaciones sistémicas en el momento del diagnóstico, dato que sugiere que la enfermedad ya ha estado presente durante 5 a 10 años. Las técnicas actuales para identificar la diabetes incluyen una glucosa en ayunas en exceso de 140 mg/dl o superior en dos ocasiones, o síntomas de diabetes incontrolada con una glucemia aleatoria en exceso de 200 mg/dl, o un ensayo de tolerancia a glucosa oral positivo. Además, recientemente se ha propugnado el uso de niveles de hemoglobina glucosilada de manera que se considera que los individuos con niveles por encima de 7,0 por ciento tienen signos tempranos de la enfermedad, y de este modo son candidatos potenciales para la dieta, el ejercicio, o la intervención farmacológica. Desafortunadamente, se ha encontrado que ninguno de estos ensayos detecta todos los casos incidentes de diabetes, y la mala reproducibilidad e inconveniencia clínica del ensayo de tolerancia a glucosa oral ha limitado su aplicación. Además, los datos acumulados sugieren que los efectos beneficiosos de ciertos tratamientos preventivos y terapéuticos para pacientes en riesgo de diabetes o que se sabe que tienen diabetes difieren en magnitud entre diferentes grupos de pacientes. En este momento, sin embargo, faltan datos que describan ensayos de diagnóstico para determinar si se puede esperar que ciertas terapias sean más o menos efectivas en la prevención y tratamiento de diabetes. La proteína reactiva C es un marcador conocido para la inflamación sistémica subyacente. Se han descrito niveles elevados de proteína reactiva C entre pacientes con signos clínicos palpables de diabetes, y entre individuos con signos de intolerancia a la glucosa. Sin embargo, no se sabe si las asociaciones estadísticas observadas en estos estudios previos de pacientes con enfermedad palpable son casuales, son debidas a cambios inflamatorios a corto plazo, o son debidas a interrelaciones con otros factores de riesgo tales como obesidad e hiperlipidemia. Existe la necesidad de desarrollar ensayos que evalúen los riesgos de un individuo a desarrollar diabetes futura o complicaciones diabéticas. Sumario de la invención Esta invención describe nuevos ensayos de diagnóstico para evaluar el riesgo del desarrollo futuro de diabetes o complicaciones diabéticas en un individuo. Estos nuevos ensayos incluyen de forma amplia (1) la predicción del riesgo de desarrollar diabetes clínicamente manifiesta, y (2) la determinación de la probabilidad de que ciertos individuos se beneficiarán en un mayor o menor grado del uso de ciertos tratamientos diseñados para prevenir y/o tratar diabetes. Estos nuevos ensayos se basan en parte en los siguientes descubrimientos. Se ha descubierto que niveles elevados de ciertos marcadores de información sistémica son predictivos del desarrollo futuro de diabetes o complicaciones diabéticas. Por ejemplo, los niveles elevados de proteína reactiva C y/o interleucina-6 en individuos aparentemente sanos, de edad media, son predictivos de un mayor riesgo de diabetes o complicaciones diabéticas. Como otro ejemplo, contrariamente a las sugerencias en la técnica anterior, los niveles elevados de ciertos marcadores de inflamación sistémica en hombres y mujeres de otro modo sanos son predictivos de un mayor riesgo de una diabetes o complicaciones diabéticas incluso después de controlar otros factores tales como obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, y un antecedente de diabetes. Todavía como otro ejemplo, niveles elevados de ciertos marcadores de inflamación sistémica son predictivos de una mayor probabilidad de desarrollar diabetes o complicaciones diabéticas incluso entre individuos aparentemente sanos con un nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c) por debajo de 7,0 por ciento, 6,5 por ciento, e incluso 6,0 por ciento, niveles muy por debajo de aquellos considerados actualmente como indicativos de riesgo futuro de desarrollar esta diabetes o complicaciones diabéticas. También se ha descubierto que la probabilidad de que ciertos individuos se beneficiarán en mayor o menor grado del uso de ciertos agentes terapéuticos para reducir una futura diabetes o complicaciones diabéticas se puede 2 E01991098 10-01-2012   determinar a partir del nivel inicial de ciertos marcadores de inflamación sistémica en un individuo. Adicionalmente, se ha descubierto que el valor predictivo de ciertos marcadores de inflamación sistémica son independientes de otros factores predisponentes, y, por ejemplo, son menos aditivos con factores de riesgo tales como el cribado de hemoglobina glucosilada. De este modo, el nivel de marcadores de inflamación sistémica no duplica simplemente aquel que se mide cuando se obtienen niveles de un segundo factor de riesgo (por ejemplo, hemoglobina glucosilada). Por lo tanto, la combinación de estos dos métodos de detección temprana es sustancialmente mejor que aquella asociada con métodos actuales. Como se menciona anteriormente, estos descubrimientos han conducido a nuevos ensayos de diagnóstico. E01991098 10-01-2012 De este modo, según un aspecto de la invención, se proporciona un método para evaluar la probabilidad de que un individuo se beneficiará del tratamiento con un agente para reducir el riesgo de diabetes o reducir el riesgo de complicaciones diabéticas. El agente se puede seleccionar del grupo que consiste en insulina, un agente hipoglucémico, un agente antiinflamatorio, un agente reductor de lípidos, un bloqueador de canales de calcio, un bloqueador del receptor beta-adrenérgico, un inhibidor de ciclooxigenasa 2, y un inhibidor del sistema de angiotensina. Para practicar el método, se obtiene un nivel de proteína reactiva C en la sangre de un individuo. Este nivel se compara entonces con un valor predeterminado específico para el diagnóstico de diabetes o complicaciones diabéticas, en el que un nivel de proteína reactiva C de alrededor de 0,30 mg/dl de sangre o mayor es indicativo de si el individuo se beneficiará del tratamiento con el agente. El individuo se puede caracterizar entonces en términos del beneficio neto probablemente a obtener mediante el tratamiento con el agente. El valor predeterminado específico para el diagnóstico de diabetes o complicaciones diabéticas puede ser un único valor, múltiples valores, un único intervalo o múltiples intervalos. De este modo, en una realización, el valor predeterminado es una pluralidad de intervalos de niveles de marcadores predeterminados, y la etapa de comparación comprende determinar en cuál de los intervalos de los niveles de marcadores predeterminados cae el nivel del individuo. En realizaciones preferidas, el individuo está aparentemente sano. En ciertas realizaciones, el individuo tampoco fuma. El marcador de la inflamación sistémica es proteína reactiva C (CRP). Se han obtenido resultados particularmente útiles con el marcador anterior de inflamación sistémica. En ciertas realizaciones, la invención no abarca los marcadores inflamatorios seleccionados del grupo que consiste en el recuento de glóbulos blancos, albúmina, fibrinógeno, ácido siálico del suero, orosomucoide, haptoglobina, y 1antitripsina. Cuando el marcador de la inflamación sistémica es proteína reactiva C, entonces un valor predeterminado es alrededor de 0,30 mg/dl de sangre. Otro valor predeterminado preferido es alrededor de 0,60 mg/dl de sangre. Por supuesto, el valor predeterminado dependerá del marcador e incluso de las características de la población de pacientes en la que se encuentra el individuo, descrito con mayor detalle más abajo. Como se menciona anteriormente, la invención está adaptada particularmente para determinar qué individuos se beneficiarán preferentemente del tratamiento con un agente para reducir el riesgo en los individuos de desarrollar diabetes o complicaciones diabéticas. También permite la selección de poblaciones candidatas... [Seguir leyendo]

1. Un método para caracterizar un perfil de riesgo de un individuo aparentemente sano de desarrollar futura diabetes o complicaciones diabéticas, que comprende: obtener un nivel de proteína reactiva C en el individuo, y, si dicho nivel de proteína reactiva C es alrededor de 0,30 mg/dl de sangre o superior, entonces dicho individuo tiene un mayor riesgo de desarrollar futura diabetes o complicaciones diabéticas. 2. El método de la reivindicación 1, en el que el nivel de proteína reactiva C es alrededor de 0,60 mg/dl de sangre o mayor. 3. El método de la reivindicación 1, en el que un nivel de proteína reactiva C de alrededor de 0,30 mg/dl de sangre o mayor establece un primer valor de riesgo, comprendiendo además dicho método obtener un nivel de una hemoglobina glucosilada en el individuo, comparar el nivel de la hemoglobina glucosilada con un segundo valor predeterminado específico para el diagnóstico de diabetes o complicaciones diabéticas, para establecer un segundo valor de riesgo, y caracterizar el perfil de riesgo del individuo de desarrollar diabetes o complicaciones diabéticas basándose en la combinación del primer valor de riesgo y del segundo valor de riesgo, en el que la combinación del primer valor de riesgo y el segundo valor de riesgo establece un tercer valor de riesgo diferente de dichos valores de riesgo primero y segundo. 4. El método de la reivindicación 3, en el que el nivel de proteína reactiva C es alrededor de 0,60 mg/dl de sangre o mayor. 5. Un método para evaluar la probabilidad de que un individuo se beneficiará del tratamiento con un agente para reducir el riesgo de diabetes o reducir el riesgo de complicaciones diabéticas, seleccionándose el agente del grupo que consiste en insulina, un agente hipoglucémico, un agente antiinflamatorio, un agente reductor de lípidos, un bloqueador de canales de calcio, un bloqueador de receptores beta-adrenérgicos, un inhibidor de ciclooxigenasa 2, y un inhibidor del sistema de angiotensina, que comprende: obtener un nivel de proteína reactiva C en el individuo, y si dicho nivel de proteína reactiva C es alrededor de 0,30 mg/dl de sangre o mayor, entonces dicho individuo se beneficiará del tratamiento con dichos agentes. 6. El método de la reivindicación 5, en el que el nivel de proteína reactiva C es alrededor de 0,60 mg/dl de sangre o mayor. 7. El método de la reivindicación 5 o reivindicación 6, en el que el agente es insulina o un agente antiinflamatorio. 8. El método de la reivindicación 7, en el que el agente antiinflamatorio es un inhibidor de citocinas. 9. El método de la reivindicación 7, en el que el agente antiinflamatorio es un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF-). 10. El método de la reivindicación 9, en el que el inhibidor del factor de necrosis tumoral se selecciona del grupo que consiste en etanercept e infliximab. 11. El método de la reivindicación 5 o reivindicación 6, en el que el agente es un agente hipoglucémico o un agente reductor de lípidos. 12. El uso de un agente seleccionado del grupo que consiste en insulina, un agente hipoglucémico, un agente antiinflamatorio, un agente reductor de lípidos, un bloqueador de canales de calcio, un bloqueador de receptores beta-adrenérgicos, un inhibidor de ciclooxigenasa 2, y un inhibidor del sistema de angiotensina, en la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto de otro modo libre de síntomas que necesite tratamiento con dicho agente pero que tiene un nivel de proteína reactiva C de 0,30 mg/dl o mayor, para reducir el riesgo de diabetes o una complicación diabética. 13. El método de la reivindicación 12, en el que el sujeto está aparentemente sano. 14. El método de la reivindicación 12, en el que el sujeto no es hiperlipidémico. 15. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que el agente es cualquiera de insulina, un E01991098 10-01-2012   agente hipoglucémico o un agente antiinflamatorio. 16. El método de la reivindicación 15, en el que el agente antiinflamatorio es un inhibidor de citocinas o un inhibidor del factor de necrosis tumoral (TNF-). 17. El método de la reivindicación 16, en el que el inhibidor del factor de necrosis tumoral se selecciona del grupo que consiste en etanercept e infliximab. 18. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en el que el agente es uno cualquiera de un agente reductor de lípidos, un bloqueador de canales de calcio, un inhibidor de ciclooxigenasa 2, y un inhibidor del sistema de angiotensina. 26 E01991098 10-01-2012   27 E01991098 10-01-2012   28 E01991098 10-01-2012