Marcador predictivo para el tratamiento con inhibidor de EGFR.

Un método in vitro para predecir la respuesta de un paciente con NSCLC al tratamiento con erlotinib quecomprende:

determinar un nivel de expresión de un gen PTP4A1 en una muestra de tumor de un paciente y comparar el nivel deexpresión del gen PTP4A1 con un valor representativo de un nivel de expresión del gen PTP4A1 en los tumores deuna población de pacientes que no obtienen ningún beneficio clínico del tratamiento, en el que un nivel de expresiónmás bajo del gen PTP4A1 en la muestra de tumor del paciente es indicativo de un paciente que obtendrá unbeneficio clínico del tratamiento.

Marcador predictivo para el tratamiento con inhibidor de EGFR

La presente invención proporciona un biomarcador que es predictivo para el beneficio clínico del tratamiento con inhibidor de EGFR en pacientes con cáncer

Una serie de tumores malignos humanos se asocian con expresión aberrante o sobre-expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) . EGF, factor de crecimiento transformante-a (TGF-a) , y un número de otros ligandos que se unen al EGFR, estimulando la autofosforilación del dominio tirosina quinasa intracelular del receptor. Posteriormente se activan una serie de rutas intracelulares, y estos eventos corriente abajo resultan en la proliferación de células tumorales in vitro. Se ha postulado que la estimulación de las células tumorales a través de la EGFR pueden ser importante para el crecimiento del tumor y en la supervivencia del tumor in vivo.

Los primeros datos clinicos con Tarceva ™, un inhibidor de la tirosina quinasa del EGFR, indican que el compuesto es seguro y bien tolerado en dosis que proporcionan la concentracion diana efectiva (según se ha determinado en los datos preclinicos) . Los ensayos clinicos de fase I y II en pacientes con enfermedad avanzada han demostrado que Tarceva ™ ha presentado una actividad clínica prometedora en una serie de tumores epiteliales. En efecto, Tarceva ™ ha demostrado que es capaz de inducir remisiones parciales duraderas en pacientes tratados previamente para el cancer de cabeza y cuello y NSCLC (cancer de pulmon de celulas grandes) en una magnitud similar a la quimioterapia establecida de segunda linea, pero con el beneficio adicional de un mejor perfil de seguridad que la quimioterapia y una mayor comodidad (comprimidos en lugar de administración por vía intravenosa [iv]) . Un ensayo recientemente finalizado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (BR.21) ha demostrado que el agente Tarceva ™ por sí solo, prolonga significativamente y mejora la supervivencia de pacientes con NSCLC en los que ha fallado el tratamiento estándar para la enfermedad avanzada.

Tarceva ™ (erlotinib) es una molecula quimica pequena, es un inhibidor, activo por via oral, potente y selectivo de la tirosina quinasa de EGFR (EGFR-TKI) .

El cancer de pulmon es la principal causa de muerte relacionada con cancer en America del Norte y Europa. En los Estados Unidos, el número de muertes secundarias al cáncer de pulmón supera las muertes totales combinadas de la segunda (colon) , tercera (mama) y cuarta (próstata) de las causas principales de muerte por cáncer. Alrededor del 75% al 80% de todos los cánceres de pulmón son NSCLC, aproximadamente el 40% de los pacientes con enfermedad localmente avanzada y / o inextirpable. Este grupo suele incluir aquellos estadíos con masa IIIA y IIIB de la enfermedad, con exclusión de los derrames pleurales malignos.

La incidencia bruta de cáncer de pulmón en la Unión Europea es del 52, 5, la tasa de mortalidad de 48, 7 casos/100000/ano. Entre los hombres las tasas son de 79, 3 y 78, 3, entre las mujeres de 21, 6 y 20, 5, respectivamente. El NSCLC representa el 80% de todos los casos de cancer de pulmon. Alrededor del 90% de la mortalidad por cancer de pulmon entre los hombres y el 80% entre las mujeres, es atribuible al consumo de tabaco.

En los EE.UU., segun la Sociedad Americana del Cancer, en 2004, habia aproximadamente 173.800 nuevos casos de cancer de pulmon (93.100 en varones y 80.700 en mujeres) y representa alrededor del 13% de todos los nuevos casos de cáncer. La mayoria de los pacientes mueren como consecuencia de su enfermedad a los dos anos desde el diagnóstico. Para muchos pacientes con NSCLC, el éxito del tratamiento sigue siendo difícil de alcanzar. Los tumores avanzados a menudo no son susceptibles de cirugia y tambien pueden ser resistentes a las dosis tolerables de la radioterapia y la quimioterapia. En los ensayos aleatorizados, las quimioterapias de combinación actuales más activas alcanzaron tasas de respuesta de aproximadamente 30% a 40% y una tasa de supervivencia a 1 ano entre el 35% y el 40%. Esto es realmente un avance sobre la tasa de supervivencia del 10% a 1 ano vista con solo tratamiento de apoyo (Shepherd 1999) .

Hasta hace poco, las opciones terapéuticas para los pacientes con recaída tras una recaída, se limitaban a la mejor atencion de apoyo posible o paliativos. Un estudio reciente que comparo docetaxel (Taxotere) con el mejor tratamiento de apoyo, mostro que los pacientes con NSCLC podrian beneficiarse de la quimioterapia de segunda línea después de que regímenes de primera línea a base de cisplatino hubieran fracasado. Pacientes de todas las edades y con estado funcional ECOG de 0, 1 o 2 mostraron una mejora en la supervivencia con docetaxel, al igual que los que habían sido refractarios al tratamiento previo a base de platino. Los pacientes que no se beneficiaron de la terapia incluyen aquellos con perdida de peso del 10%, niveles elevados de lactato deshidrogenasa, participacion de múltiples órganos, o afectación hepática. Además, el beneficio de la monoterapia con docetaxel no se extiende más allá de la configuración de segunda línea. Los pacientes tratados con docetaxel como tratamiento de tercera línea o más no mostraron prolongación de la supervivencia. Docetaxel como agente único se convirtió en un estandar de tratamiento de segunda linea para el NSCLC. Recientemente, otro ensayo aleatorizado de fase III para el tratamiento de segunda linea de NSCLC comparó pemetrexed (Alimta ®) con docetaxel. El tratamiento con pemetrexed resultó en una eficacia clínicamente equivalente, pero con considerablemente menos efectos secundarios en comparación con docetaxel.

Desde hace tiempo se reconoce que existe una necesidad de desarrollar métodos de tratamiento individualizado contra el cancer. Con el desarrollo de tratamientos dirigidos contra el cancer, hay un interes particular en metodologías que podría proporcionar un perfil molecular de la diana tumoral, (es decir, aquellos que son predictivos para el beneficio clínico) . Ya se han establecido pruebas del principio para perfiles de expresión génica en el cáncer con la clasificación molecular de los tipos de tumores que no son aparentes sobre la base de las pruebas morfológicas e inmunohistoquímicas actuales. Dos entidades patológicas diferentes se han diferenciado con pronósticos diferentes con la clasificación actual única de linfoma difuso de células B grandes utilizando perfiles de expresión génica.

Por lo tanto, es un objetivo de la presente invencion proporcionar biomarcadores de expresión que son predictivos para el beneficio clínico del tratamiento con inhibidor de EGFR en pacientes con cáncer. Los siguientes documentos describen la prediccion de la respuesta de un NSCLC al tratamiento con un inhibidor de EGFR, en su mayoria sobre la base de perfiles de expresión:

WO 2005/049829; WO 2004/111273; KAKIUCHI SOJI ET AL: "Prediction of sensitivity of advanced non-small cell lung cancers to gefitinib (Iressa, ZD1839) ", HUMAN MOLECULAR GENETICS, vol. 13, nº 24, 15 Deciembre 2004, páginas 3029-3043; OKANO TETSUYA ET AL: "Proteomic signature corresponding to the response to gefitinib (Iressa, ZD1839) , an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor in lung adenocarcinoma", CLINICAL CANCER RESEARCH, vol. 13, nº 3, páginas 799-805.

En un primer objeto, la presente invención proporciona un método in vitro para predecir el beneficio clínico de un paciente con cáncer en respuesta al tratamiento con un inhibidor de EGFR que comprende los pasos de: determinar un nivel de expresion de un gen PTP4A1 en una muestra de tumor de un paciente y comparar el nivel de expresion del gen PTP4A1 con un valor representativo de un nivel de expresion del gen PTP4A1 en tumores de una poblacion de pacientes que derivan de un tratamiento sin ningún beneficio clínico, donde un nivel menor expresión del gen PTP4A1 en la muestra de tumor del paciente es indicativo de un paciente que obtendrá beneficio clínico del tratamiento.

La abreviatura PTP4A1 significa una proteina tirosina fosfatasa de tipo IVA, miembro 1. El Id. De Sec. N ° 1 muestra la secuencia de nucleotidos de PTP4A1 humano.

El termino "un valor representativo del nivel de expresion del gen PTP4A1 en tumores de una poblacion de pacientes que no obtienen ningún beneficio clinico del tratamiento" se refiere a una estimacion del nivel de expresion medio del gen marcador en tumores de una población de pacientes que no obtienen ningún beneficio clínico del tratamiento. Beneficio clinico se define como tener una respuesta objetiva o estabilización de la enfermedad durante r 12 semanas.

En una realizacion preferida adicional, el gen PTP4A1 muestra... [Seguir leyendo]

1. Un metodo in vitro para predecir la respuesta de un paciente con NSCLC al tratamiento con erlotinib que comprende:

determinar un nivel de expresion de un gen PTP4A1 en una muestra de tumor de un paciente y comparar el nivel de expresión del gen PTP4A1 con un valor representativo de un nivel de expresion del gen PTP4A1 en los tumores de una población de pacientes que no obtienen ningún beneficio clínico del tratamiento, en el que un nivel de expresión mas bajo del gen PTP4A1 en la muestra de tumor del paciente es indicativo de un paciente que obtendrá un beneficio clínico del tratamiento.

2. El método de la reivindicación 1, en el que el nivel de expresión se determina mediante tecnologia de microarrays.

3. El metodo de la reivindicacion 1 o 2, en el que el gen PTP4A1 muestra entre 1, 2 y 1, 8 o mas veces menor nivel de

expresión en la muestra de tumor del paciente en comparación con el valor representativo de un nivel de expresión genica de PTP4A1 en tumores de una población de pacientes que no obtienen ningún beneficio clínico del tratamiento.

4. El uso de un gen PTP4A1 para predecir la respuesta de un paciente con NSCLC al tratamiento con inhibidor de 20 EGFR, en el que el inhibidor de EGFR es erlotinib.