Las 1H-bencimidazol-4-carboxamidas substituidas son potentes inhibidores de la PARP.

Un compuesto de Formula (I)Fórmula

o una sal terapeuticamente aceptable del mismo,

donde

R1, R2 y R3 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrogeno y halogeno;

Ar1 es arilo, donde Ar1 esta eventualmente substituido con halogeno;

X1 es alquilenilo;

Z es heterociclo, donde Z esta sustituido con 1, 2, 3 o 4 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente enalcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, NRCRD y NRCRDalquilo; y

RC y RD son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrogeno, alquilo, cicloalquilo ycicloalquilalquilo,

a condicion de que, cuando Z sea un anillo no aromatico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 atomos de nitrogenoy eventualmente un atomo de azufre u oxigeno, entonces Z no este unido a X1 a traves de un atomo de carbono.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/067991.

Solicitante: ABBOTT LABORATORIES.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: DEPT. 377, BLDG AP6A-1 100 ABBOTT PARK ROAD ABBOTT PARK, IL 60064-6008 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: GIRANDA, VINCENT, L., GONG, JIANCHUN, THOMAS, SHEELA, A., PENNING, THOMAS, D., ZHU,GUI-DONG, GANDHI,Virajkumar B.

Fecha de Publicación: 11 de Abril de 2012.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/4184 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
C07D235/18 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 235/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, condensados con otros ciclos. › con radicales arilo unidos directamente en posición 2.
C07D403/10 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
C07D409/04 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.

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Fragmento de la descripción:

Las 1H-bencimidazol-4-carboxamidas substituidas son potentes inhibidores de la PARP

Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud Provisional EE.UU. Nº de Serie 60/796.663, depositada el 2 de Mayo de 2006.

Campo técnico

La presente invención se relaciona con 1H-bencimidazol-4-carboxamidas, con su preparación y con su utilización como inhibidores de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa para la preparación de fármacos.

Antecedentes

La poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) o poli (ADP-ribosa) sintasa (PARS) tiene un papel esencial en la facilitación de la reparación del ADN, el control de la transcripción del ARN, la mediación de la muerte celular y la regulación de la respuesta inmune. Estas acciones hacen de los inhibidores de la PARP objetivos para un amplio espectro de trastornos. Los inhibidores de la PARP han demostrado tener eficacia en numerosos modelos de enfermedad, particularmente en modelos de lesión por reperfusión tras isquemia, enfermedad inflamatoria, enfermedades degenerativas, protección frente a los efectos adversos de compuestos citotóxicos y potenciación de la terapia citotóxica del cáncer. La PARP ha estado también indicada en la infección retrovírica, y por lo tanto los inhibidores pueden tener utilidad en la terapia antirretrovírica. Los inhibidores de la PARP han resultado eficaces en la prevención de la lesión por reperfusión tras isquemia en modelos de infarto de miocardio, ictus, otros traumatismos neurales y trasplante de órganos, así como en la reperfusión del ojo, el riñón, el intestino y el músculo esquelético.

Los inhibidores han resultado eficaces en enfermedades inflamatorias, tales como la artritis, la gota, la enfermedad inflamatoria del intestino, la inflamación del SNC, tal como la EM y la encefalitis alérgica, la sepsis, el choque séptico, el choque hemorrágico, la fibrosis pulmonar y la uveítis. Los inhibidores de la PARP han mostrado también ofrecer beneficios en varios modelos de enfermedad degenerativa, incluyendo la diabetes (así como sus complicaciones) y la enfermedad de Parkinson. Los inhibidores de la PARP pueden mejorar la toxicidad hepática tras una sobredosis de acetominofeno y las toxicidades cardíaca y renal debidas a la doxorrubicina y a agentes antineoplásicos basados en platino, así como el daño cutáneo secundario a mostazas azufradas. En diversos modelos de cáncer, los inhibidores de la PARP han mostrado potenciar la radiación y la quimioterapia aumentando la muerte celular de las células cancerosas, limitando el crecimiento tumoral, disminuyendo la metástasis y prolongando la supervivencia de animales portadores de tumores.

WO 00/29384 A1 describe el uso de 2-fenilbencimidazoles y 2-fenilindoles como inhibidores de la enzima poli (ADPribosa) polimerasa para la producción de medicamentos.

White et al., "Potentiation of cytotoxic drug activity in the human tumor cell lines, by amine-substituted 2

ar y lbenzimidazole-4-carboxamide PARP-1 inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, vol. 14, nº 10, 17 de Mayo de 2004, páginas 2433-2437, describe la síntesis y la evaluación biológica de una serie de inhibidores 2arilbencimidazol-4-carboxamida substituidos con amina de la enzima de reparación del ADN poli (ADPribosa) polimerasa-1 (PARP-1) .

45 Resumen de la invención En una realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I)

o una sal terapéuticamente aceptable de los mismos, donde R1, R2 yR3 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y halógeno; Ar1 es arilo, donde Ar1 está eventualmente substituido con halógeno; 55 X1 es alquilenilo;

Z es heterociclo, donde Z está substituido con 1, 2, 3 ó 4 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, NRCRD yNRCRDalquilo, y RC yRD son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo, siempre que, cuando Z sea un anillo no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y, eventualmente, un átomo de azufre o de oxígeno, entonces Z no esté unido a X1 a través de un átomo de carbono.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (1)

Fórmula (I)

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) , donde Ar1 es fenilo.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) , donde Z es pirrolidinilo.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de 35 Fórmula (I) , donde Z es pirrolidinilo substituido con NRCRD.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) , donde Z es pirrolidinilo eventualmente substituido con NRCRDalquilo.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) , donde Ar1 es fenilo y Z es pirrolidinilo.

45 En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) , donde Ar1 es fenilo substituido con halógeno.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de 50 Fórmula (I) , donde R1, R2 yR3 son hidrógeno.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto de Fórmula (I) , o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un soporte terapéuticamente aceptable.

55 En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente

aceptable del mismo para uso en la inhibición de la PARP en un mamífero que tenga una necesidad reconocida de tal tratamiento, consistente en administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o de una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento del cáncer en un mamífero que tenga una necesidad reconocida de tal tratamiento, consistente en administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o de una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para uso en la reducción del volumen tumoral en un mamífero que tenga una necesidad reconocida de tal tratamiento, consistente en administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) o de una sal terapéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de la leucemia, del cáncer de colon, de los glioblastomas, de los linfomas, de los melanomas, de los carcinomas de mama o de los carcinomas cervicales en un mamífero que tenga... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (I)

Fórmula (I)

o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde R1, R2 y R3 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno y halógeno; Ar1 es arilo, donde Ar1 está eventualmente substituido con halógeno;

X1 es alquilenilo; Z es heterociclo, donde Z está sustituido con 1, 2, 3 ó 4 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, NRCRD y NRCRDalquilo; y RC y RD son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo, a condición de que, cuando Z sea un anillo no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y eventualmente un átomo de azufre u oxígeno, entonces Z no esté unido a X1 a través de un átomo de carbono.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde Ar1 es fenilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, donde Z es pirrolidinilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, donde Z es pirrolidinilo substituido con NRCRD.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, donde Z es pirrolidinilo substituido con NRCRDalquilo. 25

6. Un compuesto según la reivindicación 1, donde Z es pirrolidinilo substituido con hidroxialquilo.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, donde Ar1 es fenilo y Z es pirrolidinilo.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, donde Ar1 es fenilo substituido con halógeno.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R1, R2 y R3 son hidrógeno.

10. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo consistente en

6. fluoro-2-[4- ( (S) -2-hidroximetilpirrolidin-1-ilmetil) fenil]-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 6-fluoro-2-[4- (2-trifluorometilpirrolidin-1-ilmetil) fenil]-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 6-fluoro-2-[4- ( (R) -2-hidroximetilpirrolidin-1-ilmetil) fenil]-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 2-[4- ( (S) -2-hidroximetilpirrolidin-1-ilmetil) fenil]-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 2-[4- (2-trifluorometilpirrolidin-1-ilmetil) fenil]-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 2-[4- ( (R) -2-hidroximetilpirrolidin-1-ilmetil) fenil]-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 6-cloro-2-[4- (2-trifluorometilpirrolidin-1-ilmetil) fenil]-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 6-cloro-2-[4- ( (S) -2-hidroximetilpirrolidin-1-ilmetil) fenil]-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 6-cloro-2-[4- ( (R) -2-hidroximetilpirrolidin-1-ilmetil) fenil]-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 45 2-[2-fluoro-4- ( (S) -2-hidroximetilpirrolidin-1-ilmetil) fenil]-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 2-{4-[ (3-aminopirrolidin-1-il) metil]fenil}-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 2- (4-{[3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il]metil}fenil) -1H-bencimidazol-4-carboxamida, 2- (4-{[3- (isopropilamino) pirrolidin-1-il]metil}fenil) -1H-bencimidazol-4-carboxamida, 2-[4- ({3-[ (ciclopropilmetil) amino]pirrolidin-1-il}metil) fenil]-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 50 2- (4-{[3- (ciclobutilamino) pirrolidin-1-il]metil}fenil) -1H-bencimidazol-4-carboxamida, 2- (4-{[3- (diciclobutilamino) pirrolidin-1-il]metil}fenil) -1H-bencimidazol-4-carboxamida, 2- (4-{[2- (aminometil) pirrolidin-1-il]metil}fenil) -1H-bencimidazol-4-carboxamida, 2-[4- ({2-[ (dimetilamino) metil]pirrolidin-1-il}metil) fenil]-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 2-{4-[ (2-{[ (ciclopropilmetil) amino]metil}pirrolidin-1-il) metil]fenil}-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 55 2-[4- ({2-[ (diciclobutilamino) metil]pirrolidin-1-il}metil) fenil]-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 2-[4- ({2-[ (isopropilamino) metil]pirrolidin-1-il}metil) fenil]-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 2- (4-{[ (2S, 5S) -2, 5-bis (metoximetil) pirrolidin-1-il]metil}fenil) -1H-bencimidazol-4-carboxamida, 2- (4-{[3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il]metil}-2-fluorofenil) -1H-bencimidazol-4-carboxamida, 2-{4-[ (3-aminopirrolidin-1-il) metil]-2-fluorofenil}-1H-bencimidazol-4-carboxamida, 2- (2-fluoro-4-{[ (2R) -2- (hidroximetil) pirrolidin-1-il]metil}fenil) -1H-bencimidazol-4-carboxamida, 2- (2-fluoro-4-{[ (2S) -2- (metoximetil) pirrolidin-1-il]metil}fenil) -1H-bencimidazol-4-carboxamida y 2- (2-fluoro-4-{

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