Lactamas cíclicas para el tratamiento del glaucoma o de la presión intraocular elevada.

Un compuesto que tiene la fórmula

en la que la línea de puntos indica la presencia de un enlace covalente;

Y es CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)5 2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2,SO2N(R2)2, SO2NHR2,

o

donde R2 es independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo no sustituido, o bifenilo no sustituido;

B es -CH(OH)-; y

D es alquilo.

Lactamas cíclicas para el tratamiento del glaucoma o de la presión intraocular elevada Descripción de la invención Se describe aquí un compuesto que tiene la fórmula en la que la línea de puntos indica la presencia de un enlace covalente;

Y es CO2R2, CON (R2) 2, CON (OR2) R2, CON (CH2CH2OH) 2, CONH (CH2CH2OH) , CH2OH, P (O) (OH) 2, CONHSO2R2, SO2N (R2) 2, SO2NHR2,

B es -CH (OH) -; y

D es alquilo.

Estos compuestos son útiles para reducir la presión intraocular o para tratar el glaucoma.

Una realización es un compuesto para uso en un método para tratar el glaucoma que comprende administrar un compuesto descrito en esta memoria.

Otra realización es un compuesto para uso en un método para reducir la presión intraocular que comprende administrar un compuesto descrito en esta memoria.

Otra realización es el uso de un compuesto descrito en esta memoria en la fabricación de un medicamento para la reducción de la presión intraocular.

Otra realización es el uso de un compuesto descrito en esta memoria en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma.

Para los fines de esta descripción, "tratar, " o "tratamiento" se refieren al uso de un compuesto, composición, agente terapéuticamente activo, o fármaco en el diagnóstico, curación, alivio, tratamiento, o prevención de una enfermedad u otra afección indeseable.

A menos que se indique otra cosa, la referencia a un compuesto se debe interpretar ampliamente para incluir las sales farmacéuticamente aceptables, los tautómeros, las formas sólidas alternativas, y los complejos no covalentes de una entidad química de la estructura o nombre químico representados.

Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal del compuesto original que sea adecuada para administración a un animal o a un ser humano. Una sal farmacéuticamente aceptable se refiere también a cualquier sal que se pueda formar in vivo como resultado de la administración de un ácido, de otra sal, o de un profármaco que se convierte en ácido o sal. Una sal es una especie química que tiene una forma iónica del compuesto, tal como un ácido o base conjugados, asociada con una cantidad correspondiente de contraiones. Las sales se pueden formar a partir de uno o más grupos ácidos desprotonados (por ejemplo ácidos carboxílicos) , de uno o más grupos básicos protonados (por ejemplo aminas) , o de ambos (por ejemplo zwitteriones) , o incorporar dichos grupos.

Los tautómeros son isómeros que forman un rápido equilibrio uno con otro. Ellos incluyen a menudo, pero no necesariamente, una transferencia de un protón, un átomo de hidrógeno, o un ion hidruro. Por ejemplo, las estructuras descritas aquí pretenden incluir, pero sin limitarse a ellas, las formas tautoméricas que se muestran a continuación.

A menos que se represente explícitamente la estereoquímica, una estructura pretende incluir todos los estereoisómeros posibles, tanto puros como en cualquier mezcla posible.

Formas sólidas alternativas son formas sólidas diferentes de las que pueden resultar de practicar los procedimientos 5 descritos aquí. Por ejemplo, las formas sólidas alternativas pueden ser polimorfos, diferentes tipos de formas sólidas amorías, cristales, y similares.

Complejos no covalentes son complejos que se pueden formar entre el compuesto y una o más especies químicas adicionales que no incluyen una interacción de enlace covalente entre el compuesto y la especie química adicional. Pueden tener o no una relación específica entre el compuesto y la especie química adicional. Los ejemplos pueden incluir solvatos, hidratos, complejos de transferencia de carga, y similares.

Un alquilo es un hidrocarbilo que no tiene dobles ni triples enlaces, incluyendo:

! alquilo lineal, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc., ! alquilo ramificado, por ejemplo iso-propilo, t-butilo y otros isómeros de butilo ramificado, isómeros de pentilo ramificado, etc., 15 ! cicloalquilo, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc., ! combinaciones de alquilo lineal, ramificado, y/o cicloalquilo.

El uso de la notación "Cx-y" significa un resto que tiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo C1-6 significa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

Una línea de puntos indica la presencia o ausencia de un doble enlace. Por lo tanto, se contemplan las siguientes 20 estructuras Cada una de las estructuras que siguen representa una realización específica que se contempla individualmente, así

Ácidos orgánicos Ésteres Amidas

M1—CO2H M1—CO2R M1— CONR2

Ácido carboxílico Éster de ácido carboxílico Amida de ácido carboxílico

M1— P (O) (OH) 2

Ácido fosfónico

M1—SO2NR2

Amida de ácido fosfónico

M1—CH2OH Hidroximetilo

Tetrazolilo Un grupo funcional tetrazolilo es otro bioisóstero de un ácido carboxílico. Un grupo funcional tetrazolilo no sustituido tiene dos formas tautoméricas, que se pueden interconvertir rápidamente en medios acuosos o biológicos, y son por tanto equivalentes una a otra.

B es -CH (OH) -. Por lo tanto, se contempla la estructura que sigue.

En una realización, D es alquilo lineal que tiene 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Otros ejemplos de D se representan a continuación.

En otra realización, el compuesto tiene la fórmula En otra realización, el compuesto tiene la fórmula En otra realización, el compuesto tiene la fórmula Los ejemplos hipotéticos de compuestos útiles incluyen los que se muestran a continuación.

Ensayos in vitro La solicitud de patente de Estados Unidos US 2007/129.552A, presentada el 26 de octubre de 2006, incorporada aquí como referencia, describe los métodos utilizados para obtener los datos in vitro de la tabla que sigue.

Datos EP2 Datos EP4 Otros receptores (EC50 en nM)

flipr EC50 cAMP EC50 Ki flipr EC50 Kl hFP hEP hEP3A hTP htP hDP

1568 19 2880 7846 8719 NA NA 2223 4888 NA 6, 8

NA NA NA NA 2035 >10000 >10000 194

NA NA NA NA NA >10000 >10000 >10000

Ensayos in vivo La patente de Estados Unidos Nº 7.091.231 describe los métodos utilizados para realizar los ensayos indicados a continuación.

El éster isopropílico del ácido 5-[ (R) -1- ( (S) -3-hidroxioctil) -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil]-tiofen-2-carboxílico se ensayó en perros normotensos a 2 concentraciones, con administración una vez al día durante 5 días. A 0, 1 %, la reducción máxima de la presión intraocular (IOP) a partir de la línea base fue de 8 mm de Hg (47 %) a las 78 h; la puntuación máxima de la hiperemia superficial ocular (OSH) fue 2, 25 a las 50 h. A 0, 01 %, la reducción máxima de la IOP a partir de la línea base fue de 6, 1 mm de Hg (35 %) a las 78 h; la puntuación máxima de la OSH fue 1, 7 a las 30 h. Se ensayó también este compuesto en monos hipertensos inducidos por láser, utilizando una única dosis al día. A 0, 1 %, la reducción máxima de la IOP a partir de la línea base fue de 17 mm de Hg (48 %) a las 6 h.

Esquema 1

(a) CuI, MeN (H) CH2CH2N (H) Me, A, K2CO3, MeCN; (b) Pd/C, H2, EtOAc; (c) NaH, B, DMF; (d) HF-piridina, MeCN; (d) LiOH, H2O, THF.

Ejemplo 1

Ácido 5-[ (R) -1- ( (S) -3-hidroxioctil) -5-oxopirrolidin-2-ilmetoximetil]-tiofeno-2-carboxílico (6)

Etapa 1. Vinilación del producto 1 para dar el producto 2

Se añadieron secuencialmente carbonato de potasio (730 mg, 5, 28 mmol) , yoduro de cobre (I) (54 mg, 0, 28 mmol) y N, N'-dimetiletilendiamina (29 μL, 0, 27 mmol) a una solución de (R) -5- (hidroximetil) -pirrolidin-2-ona (1, Aldrich 10 chemical, 365 mg, 3, 17 mmol) y yoduro de vinilo A (Nissan Chemical, 972 mg, 2, 64 mmol) en MeCN (6 mL) . Se ajustó el matraz de reacción a un refrigerante de reflujo, se purgó con nitrógeno y se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celita, lavando con exceso de EtOAc. Se concentró el filtrado a vacío. Se suspendió el residuo en EtOAc, se filtró y se concentró por segunda vez. Por purificación del residuo crudo por cromatografía rápida en columna sobre 12 g de gel de sílice (EtOAc al 60 % /hexano) se obtuvieron 627 mg (67 %) del producto deseado 2.

Etapa 2. Hidrogenación del producto 2 para dar el producto 3

Se añadió paladio sobre carbón (10.% en peso, 55 mg) a una solución del alqueno 2 (374 mg, 1, 05 mmol) en EtOAc (11 mL) . Se estableció una atmósfera de hidrógeno evacuando y rellenando con hidrógeno (5x) y se agitó la mezcla de reacción bajo un... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula en la que la línea de puntos indica la presencia de un enlace covalente;

Y es CO2R2, CON (R2) 2, CON (OR2) R2, CON (CH2CH2OH) 2, CONH (CH2CH2OH) , CH2OH, P (O) (OH) 2, CONHSO2R2, SO2N (R2) 2, SO2NHR2,

D es alquilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula

3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula

4. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula 5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para uso en un método para reducir la presión intraocular que comprende administrar el compuesto a un mamífero que lo necesite.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para uso en un método para el tratamiento del 20 glaucoma o para uso en un método para reducir la presión intraocular en un mamífero.

7. Una composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicha composición es un líquido adecuado para administración oftálmica tópica.