Procedimiento para la obtención de aminoalcoholes O-alquilados.

Procedimiento para la obtención de aminoalcoholes O-alquilados,

o bien aminoalcoholes O-bencilados, mediantereacción de sales de aminoalcoholato N-no substituidas o N-monosubstituidas con halogenuros de alquilo, o bienhalogenuros de bencilo, formándose las sales de aminoalcoholato por medio de hidróxidos alcalinos oalcalinotérreos.

Procedimiento para la obtención de aminoalcoholes O-alquilados Estado de la Técnica La presente invención está orientada a un procedimiento para la obtención de aminoalquiléteres, o bien aminobenciléteres N-no substituidos y N-monosubstituidos. La invención se ocupa en especial de la O-alquilación, o bien O-bencilación regioselectiva de aminoalcoholes N-no substituidos y N-monosubstituidos. Tales aminoalquiléteres, o bien aminobenciléteres son valiosos productos intermedios para la obtención de productos activos bioactivos (EP 0691346; T. Nishi et al. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33 (3) , 1140-1147; D. Lewis et al. Steroids, 1995, 60, 475-483; D. Kikelj et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 530-539; M. G. N. Russell et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 4981-5001; Fray et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 567-570; Koert et al. Ang. Chem. Int. Ed. 2001, 40 (11) , 2076-2078; Price et al. Tetrahedron Letters 2004, 45, 5581-5583) , así como auxiliares quirales para la síntesis química (T. K., Chakrabroty, K, A. Hussain, G. V. Reddy, Tetrahedron 1995, 51 (33) , 9179-9190; A. Fadel, A. Khesrani, Tetrahedron: Asymmetr y 1998, 9 (2) , 305-320; K. P. Chiev, S. Roland, P. Mageney, Tetrahedron: Asymmetr y 2002, 13 (20) , 2205-2210; M. P. Bertrand, S. Coantic, L. Feray, R. Nouguier, P. Perfetti, Tetrahedron 2000, 56 (24) , 3951-3962; J. Lacour et al. J. Org. Chem. 2003, 68 (16) , 6304-6308; JP 59044345) .

Formaciones de éteres pertenecen a las reacciones standard de química orgánica, que se llevan a cabo también a escala industrial (Organikum, VEB, Berlín 1986, páginas 191 y siguientes) .

En principio se diferencia entre la síntesis de éteres ácida y básica según Williamson. En la O-alquilación de Williamson se genera un anion alcoholato, y éste se hace reaccionar con un compuesto con grupo saliente nucleófugo, por ejemplo un halogenuro de alquilo.

No obstante, los compuestos con grupo saliente nucleófugo - es decir, reactivos electrófilos - como por ejemplo halogenuros de alquilo, sulfatos, sulfonatos de alquilo, pero también halogenuros de bencilo o similares, reaccionan también fácilmente con funciones amino nucleófilas de una molécula orgánica. Si ahora se quiere eterificar por vía básica un alcohol que contiene también una función amino no protegida o sólo monosubstituida en la molécula, se deben encontrar condiciones bajo las cuales la reacción de la función amino se suprime en lo posible, y la función alcohol se hace reaccionar completamente. Tales síntesis se explican en la literatura reiteradamente y con diferente resultado. En este caso se trata casi siempre de la reacción del aminoalcohol con bases extremadamente fuertes, que reaccionan de manera irreversible, formándose en primer lugar el ion alcoholato alcalino, y efectuándose a continuación la reacción con el electrófilo (Whitesell et al., J. Org. Chem. 1977, 42, 377; Mayer et al. J. Med. Pharm. Chem. 1961, 3, 409; Meyers et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 892, Hu et al. Synth. Commun. 1995, 25 (6) , 907) . En el caso de empleo de hidruros alcalinos se controlará además el peligroso desprendimiento de hidrógeno a escala industrial.

En la DE 103 44 447 se describe el empleo de alcoholatos alcalinos como reactivo de desprotonación, siendo relativamente costosos los alcoholatos alcalinos empleados.

Debido a los inconvenientes del procedimiento del estado de la técnica existe además una demanda de síntesis de O-alquilación, o bien O-bencilación, de desarrollo regioselectivo, de aminoalcoholes N-no protegidos y Nmonosubstituidos, que son empleables sobre todo a escala industrial de manera ventajosa y económica.

Planteamiento del problema Por consiguiente, la tarea de la presente invención era la indicación de un procedimiento económico para la Oalquilación, o bien O-bencilación regioselectiva de aminoalcoholes N-no protegidos y N-monosubstituidos, que se puede aplicar ventajosamente también a escala industrial, en contrapartida al estado de la técnica. En especial, el procedimiento deberá ser superior a los procedimientos del estado de la técnica desde el punto de vista económico y ecológico, y permitir la generación de los éteres deseados en rendimientos y regioselectividades mejorados con costes reducidos.

Objeto de la invención Según reivindicación, la tarea se soluciona mediante un procedimiento para la obtención de aminoalcoholes Oalquilados mediante reacción de sales de aminoalcoholato N-no substituidas o N-monosubstituidas con halogenuros de alquilo, formándose las sales de aminoalcoholato por medio de hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos.

Las reivindicaciones dependientes se refieren a formas de ejecución preferentes del procedimiento según la invención.

El procedimiento según la invención se lleva a cabo habitualmente en un disolvente. Con respecto a selección de disolvente, el especialista se orienta a rendimiento de producto, velocidad de reacción, operatividad de las suspensiones de alcoholato producidas y precio de disolvente.

Son ventajosos disolventes que se pueden mezclar con el aminoalcohol, son inertes desde el punto de vista químico, es decir, no reaccionan con el aminoalcohol, un hidróxido alcalino o alcalinotérreo, el agua producida y el agente de alquilación, o bien bencilación, y tienen típicamente un punto de ebullición que se sitúa por encima del punto de ebullición del agua, que se produce a partir de los hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos en la desprotonación de aminoalcohol.

Disolventes apropiados típicos para la reacción según la invención son compuestos alifáticos o aromáticos con puntos de ebullición correspondientes, también mezclas y fracciones de ebullición.

Son preferentes compuestos aromáticos, como tolueno, orto-xileno, meta-xileno, para-xileno, etilbenceno, metiletilbenceno, otros alquilbencenos, etc, o mezclas de los mismos. Son especialmente preferentes mezclas de isómeros de xileno, ya que en el caso de los aminoalcoholes empleados, las sales de aminoalcoholato formadas y precipitadas se producen en una forma especialmente manejable y fácilmente liberable de agua. Además es posible un reciclaje sencillo de las corrientes de disolvente.

Las sales de aminoalcoholato N-no substituidas y N-monosubstituidas a transformar se generan por medio de hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos. Los hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos se pueden emplear en la reacción como producto sólido, o preferentemente disueltas en agua o suspendidas en un diluyente inerte. En este caso, para completar la reacción se puede destilar el agua que se forma.

En una forma de ejecución especial se puede emplear un disolvente adicional, cuyo punto de ebullición se sitúa entre el del agua que se forma y el otro disolvente. Este control de reacción permite la mejor eliminación de agua. Como disolvente adicional se emplean preferentemente alcoholes, éteres alifáticos y aromáticos y cetonas, tanto cíclicas, como también acíclicas.

Son especialmente preferentes aquellos con un índice de átomos de carbono entre 2 y 10, en especial alcoholes con 2 a 10 átomos de carbono, éteres con 2 a 10 átomos de carbono y cetonas con 2 a 10 átomos de carbono.

En principio, el procedimiento según la invención es empleable para una pluralidad de aminoalcoholes N-no substituidos y N-monosubstituidos. Preferentemente se emplean como aminoalcoholes compuestos de la fórmula general (I) o (II) , donde, independientemente entre sí, n puede significar 0, 1, 2, 3, 4, y m puede significar 1, 2, 3, 4, y R1, R2, R3, R4, o bien R5, independientemente entre sí, pueden significar H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono substituido y no substituido, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono- (alquilo con 1 a 8 átomos de carbono) 1-3, alquenilo con 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 8 átomos de carbono, arilo con 6 a 18 átomos de carbono, resto aralquilo con 7 a 19 átomos de carbono, arilo con 6 a 18 átomos de carbono- (alquilo con 1 a 8 átomos de carbono) 13, resto heteroarilo con 3 a 18 átomos de carbono, heteroaralquilo con 4 a 19 átomos de carbono, resto heteroarilo con 3 a 18 átomos de carbono- (alquilo con 1 a 8 átomos de carbono) 1-3.

R5 es preferentemente H, o en el caso de otros centros de quiralidad en la molécula, está enlazado al átomo de nitrógeno a través de un átomo de carbono quiral.

Se deben considerar alquilo... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la obtención de aminoalcoholes O-alquilados, o bien aminoalcoholes O-bencilados, mediante reacción de sales de aminoalcoholato N-no substituidas o N-monosubstituidas con halogenuros de alquilo, o bien halogenuros de bencilo, formándose las sales de aminoalcoholato por medio de hidróxidos alcalinos o alcalinotérreos.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un disolvente.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo en un disolvente orgánico.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea xileno como disolvente.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el aminoalcohol posee las fórmulas (I) o (II)

donde, independientemente entre sí, n puede significar 0, 1, 2, 3, 4, y m puede significar 1, 2, 3, 4, y R1, R2, R3, R4, o bien R5, independientemente entre sí, pueden significar H, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono substituido y no substituido, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono, alquilo con 1 a 8 átomos de carbono-cicloalquilo con 3 a 8

átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono- (alquilo con 1 a 8 átomos de carbono) 1-3, alquenilo con 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 8 átomos de carbono, arilo con 6 a 18 átomos de carbono, resto aralquilo con 7 a 19 átomos de carbono, arilo con 6 a 18 átomos de carbono- (alquilo con 1 a 8 átomos de carbono) 13, resto heteroarilo con 3 a 18 átomos de carbono, heteroaralquilo con 4 a 19 átomos de carbono, resto heteroarilo con 3 a 18 átomos de carbono- (alquilo con 1 a 8 átomos de carbono) 1-3.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque en la fórmula (I) los substituyentes tienen el significado R3, R4, R5 = H, n = 0, m = 4.

7. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque se emplea hidróxido potásico como hidróxido alcalino.