Intermedios novedosos útiles para la preparación de compuestos de alfa-(N-sulfonamido)acetamida.

Un compuesto seleccionado de las fórmulas VII y XV siguientes **Fórmula**

y

**Fórmula**

Intermedios novedosos útiles para la preparación de compuestos de alfa- (N-sulfonamido) acetamida

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a intermedios que son útiles para la preparación de (2R) -2-[[ (4clorofenil) sulfonil][[2-fluoro-4- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]metil]amino]-5, 5, 5-trifluoropentanamida que tiene la Fórmula

I. El último compuesto puede usarse para inhibir la producción de Aº en pacientes que sufren o son susceptibles de sufrir la enfermedad de Alzheimer (AD) u otros trastornos asociados con el péptido β-amiloide.

CF3

Cl

O

S

H2N

N

O

O

N

F

N

O

I

Dichos intermedios se seleccionan de

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (2R) -2-[[ (4-clorofenil) sulfonil][[2-fluoro-4- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]metil]amino]-5, 5, 5trifluoropentanamida junto con un coadyuvante, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también divulga un procedimiento para el tratamiento, el alivio o el retraso de la aparición de trastornos asociados con el péptido β-amiloide, especialmente la enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide cerebral, deterioro cognitivo leve y síndrome de Down, que comprende administrar conjuntamente con un coadyuvante, vehículo o diluyente convencional una cantidad terapéuticamente eficaz de (2R) -2-[[ (4clorofenil) sulfonil][[2-fluoro-4- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]metil]amino]-5, 5, 5-trifluoropentanamida o un solvato o hidrato

de la misma.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de (2R) -2-[[ (4clorofenil) sulfonil][[2-fluoro-4- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]metil]amino]-5, 5, 5-trifluoropentanamida que comprende la etapa de hacer reaccionar (R) -2- (4-clorofenilsulfonamido) -5, 5, 5-trifluoropentanamida con 3- (4- (bromometil) -3fluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol en un disolvente orgánico inerte en presencia de una base y preferiblemente una base

inorgánica tal como carbonato de cesio.

En otro aspecto más, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de (2R) -2-[[ (4clorofenil) sulfonil][[2-fluoro-4- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil]metil]amino]-5, 5, 5-trifluoropentanamida que comprende las etapas de tratar la (R) -2- (4-cloro-N- (2-fluoro-4- (N'-hidroxicarbamimidoil) bencil) fenilsulfonamido) -5, 5, 5trifluoropentanamida de fórmula XV con ortoformiato de trietilo en un disolvente orgánico inerte en presencia de un catalizador ácido.

La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula XV que comprende la etapa de hacer reaccionar la (R) -2- (4-cloro-N- (2-fluoro-4- (N'hidroxicarbamimidoil) bencil) fenilsulfonamido) -5, 5, 5-trifluoropentanamida con hidroxilamina.

Como el compuesto de la presente invención posee un átomo de carbono asimétrico, la presente invención incluye el racemato así como las formas enantiómeras individuales del compuesto de Fórmula I e intermedios quirales yracémicos tal como se describen en el presente documento. El uso de una designación simple tal como (R) o (S) se pretende que incluya mayoritariamente un estereoisómero. Las mezclas de isómeros se pueden separar en isómeros individuales de acuerdo con procedimientos conocidos, por ejemplo cristalización fraccionada, cromatografía de adsorción u otros procedimientos de separación adecuados. Los racematos resultantes se pueden separar en antípodas de la manera usual después de la introducción de agrupamientos formadores de sal adecuados, por ejemplo formando una mezcla de sales diastereoisómeras con agentes formadores de sal ópticamente activos, separando la mezcla en sales diastereoisómeras y convirtiendo las sales separadas en compuestos libres. Las formas enantiómeras se pueden separar también mediante fraccionamiento a través de columnas quirales de cromatografía líquida de alta presión.

Esquemas de reacción generales

El compuesto de la presente invención se puede preparar por una serie de rutas diferentes bien conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. El compuesto de Fórmula I se puede preparar mediante los procedimientos descritos en los Esquemas de Reacción 1-5. Las variaciones razonables de los procedimientos descritos, conjuntamente con procedimientos sintéticos que serían evidentes para un experto en la técnica, se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.

Esquema de reacción 1 – Procedimiento de referencia

Cl

CF3 Cl CF3

F

CF3

O O

N H2N

S Cl S

OCl N

O

OX N

H2N

SH2N

IV ONH2 HCl O N OHO O

N II III I N

O

En un procedimiento de preparación ilustrado en el Esquema de reacción 1, la (α-amino) acetamida de partida deFórmula II que se usa en forma sustancialmente pura enantioméricamente se puede preparar mediante procedimientos de la bibliografía bien conocidos tales como usando el procedimiento de síntesis de Strecker asimétrico descrito en el Esquema de reacción 3 para la conversión de trifluorobutiraldehído a la (αamino) acetamida de Fórmula II, o alternativamente a partir de (R) -5, 5, 5-trifluoronorvalina (véase; I. Ojima, J. Org. Chem. (1989) 54: 4511-4522) y el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 4 seguido por los procedimientos generales para preparación de amida: R.C. Larock “Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Nueva York, 1989, páginas 972 – 976. La (α-amino) acetamida de Fórmula II se trata con una base adecuada y se sulfonila con cloruro de p-clorosulfonilo en un disolvente aprótico adecuado tal como CH2Cl2 a aproximadamente temperatura ambiente para proporcionar la (α-sulfonamido) acetamida de Fórmula III. Basesadecuadas incluyen trietilamida, diisopropilamina, piridina y similares.

La conversión del compuesto de Fórmula III en la sulfonamida de Fórmula I se lleva a cabo en presencia de una base haciendo reaccionar la (α-sulfonamido) acetamida de Fórmula III con un agente alquilante de fluorobencil oxadiazol de Fórmula IV en un disolvente aprótico adecuado con o sin calentamiento. El fluorobencil oxadiazol de Fórmula IV se puede preparar fácilmente mediante procedimientos bien conocidos en la técnica en los que X es un grupo saliente y mediante el procedimiento descrito en el Esquema de reacción 6. Bases adecuadas para esta alquilación incluyen bases inorgánicas tales como carbonato de potasio y carbonato de cesio. Los disolventes preferidos incluyen DMF y acetonitrilo. El intervalo de temperaturas para la reacción es típicamente de 20 ºC a 100 ºC.

Esquema de reacción 2

En otro procedimiento de preparación ilustrado en el Esquema de reacción 2, el compuesto 1, 2, 4-oxadiazol de Fórmula I se prepara alquilando el compuesto de Fórmula III con derivado de 2-ciano-4-fluorobencilo de Fórmula VI 5 en el que X es un grupo saliente en presencia de una base en un disolvente adecuado para producir el nitrilo de Fórmula VII. El compuesto deseado de Fórmula I se prepara después a partir del compuesto de nitrilo de Fórmula VII usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica (ref.: Joule, J.A, y col., Heterocyclic Chemistr y , 3ª ed., Chapman & Hall, Londres (1995) 452-456 y referencias citadas en lo mencionado) . Por ejemplo, la reacción del nitrilo de Fórmula VII con hidroxilamina en un disolvente alcohólico tal como metanol o etanol a

temperaturas hasta reflujo proporciona un intermedio de amida oxima que se trata a continuación con ortoformiato de trietilo en presencia de una fuente ácida tal como ácido trifluoroacético o eterato de trifluoruro de boro en un disolvente orgánico inerte tal como CH2Cl2, acetonitrilo, tetrahidrofurano y similares para proporcionar el 1, 2, 4ºxadiazol de Fórmula... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de las fórmulas VII y XV siguientes

y

2. El uso de los compuestos de la reivindicación 1 para preparar el compuesto de fórmula I:

3. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula XV que comprende la etapa de hacer reaccionar (R) -2- (4-cloro-N- (4-ciano-2-fluorobencil) fenilsulfonamido) -5, 5, 5-trifluoropentanamida con hidroxilamina.

4. Un procedimiento para la preparación de (2R) -2-[