Inhibidores del virus de la hepatitis C.

Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que n es 1, 2 ó 3; R1 se selecciona entre hidroxi y NHSO2R7; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo y haloalquilo; R3 se selecciona entre alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R4 es -OR8; R5 se selecciona entre alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, (NRaRb) alquilo y (NRaRb) carbonilalquilo; R6 se selecciona entre alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquiloxicarbonilo, cicloalquilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, (NRaRb) carbonilo y (NRaRb) sulfonilo; o R6 se selecciona entre fenilo y un anillo parcial o totalmente insaturado de cinco o seis miembros que contienen opcionalmente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; en el que cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -NRgRh, (NRjRk) carbonilo, (NRjRk) sulfonilo y oxo; R7 se selecciona entre alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo y -NRcRd; R8 se selecciona entre alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquilcarbonilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, (NRcRf) carbonilo, y -P (O) (OR') 2; donde Re y Rf se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo y arilalquilo; o Rc y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, NRx y S; donde Rx se selecciona entre hidrógeno y alquilo; y donde R' se selecciona entre hidrógeno y alquilo; Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

Rc y Rd se seleccionan independientemente entre alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, monocíclico de cinco o seis miembros; Rg y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo y haloalquilo; y Rj y Rk se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo; en el que el arilo, la parte arilo del arilalquilo y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo y halo.

Inhibidores del virus de la hepatis C

La presente divulgación se refiere, en general, a compuestos antivirales y más específicamente se refiere a compuestos que inhiben la función de la NS3 proteasa (denominada también en el presente documento "serina proteasa") codificada por el virus de la Hepatitis C (VHC) , a composiciones que comprenden tales compuestos y a procedimientos para inhibir la función de la NS3 proteasa.

El VHC es un patógeno humano importante, que infecta a un número estimado de 170 millones de personas en todo el mundo, aproximadamente cinco veces el número de infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana de tipo 1. Una fracción sustancial de estos individuos infectados por VHC desarrolla enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular.

En la actualidad, la terapia para VHC más eficaz emplea una combinación de interferón-alfa y ribavirina, lo que conduce a una eficacia prolongada en el 40% de los pacientes. Recientes resultados clínicos demuestran que, como monoterapia, el interferón-alfa pegilado es superior al interferón-alfa no modificado. Sin embargo, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de interferón-alfa pegilado y ribavirina, una fracción sustancial de los pacientes no tiene una reducción prolongada en la carga viral. Por lo tanto, existe una clara e insatisfecha necesidad de desarrollar terapias eficaces para el tratamiento de infección por el VHC.

El VHC es un virus de ARN de cadena positiva. Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la amplia similitud en la región 5' no traducida, el VHC se ha clasificado como un género distinto en la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae tienen viriones con envoltura que contienen un genoma de ARN de cadena positiva que codifica todas las proteínas específicas de virus conocidas mediante traducción de una única fase de lectura abierta ininterrumpida.

Se encuentra heterogeneidad considerable dentro del nucleótido y la secuencia de aminoácidos codificada a lo largo del genoma del VHC. Se han caracterizado seis genotipos principales y se han descrito más de 50 subtipos. Los principales genotipos del VHC difieren en su distribución a nivel mundial y la importancia clínica de la heterogeneidad genética del VHC sigue siendo difícil de alcanzar a pesar de numerosos estudios del posible efecto de los genotipos en la patogénesis y terapia.

El genoma de ARN de VHC monocatenario tiene aproximadamente una longitud de 9.500 nucleótidos y posee una fase de lectura abierta (ORF, por sus siglas en inglés) sencilla que codifica una poliproteína grande sencilla de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína se escinde en múltiples sitios por proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS, por sus siglas en inglés) . En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) se efectúa por dos proteasas virales. La primera de ellas escinde en el punto de unión NS2-NS3; la segunda es una serina proteasa contenida dentro de la región N-terminal de NS3 y media todas las escisiones posteriores cadena abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión NS3-NS4A, como en trans, para los sitios restantes NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. Parece que la proteína NS4A cumple múltiples funciones, actuando como un cofactor para la proteasa NS3 y posiblemente ayudando a la localización de membrana de NS3 y otros componentes de replicasa viral. La formación del complejo de la proteína NS3 con NS4A es esencial para el procesamiento eficaz de la poliproteína, potenciando la escisión proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividades nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. La NS5B es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación del VHC.

La presente divulgación proporciona compuestos peptídicos que pueden inhibir el funcionamiento de la proteasa NS3, por ejemplo, en combinación con la proteasa NS4A. Adicionalmente, la presente divulgación describe la administración de terapia de combinación a un paciente mediante la cual un compuesto de acuerdo con la presente divulgación, que es eficaz para inhibir la proteasa NS3 del VHC, puede administrarse con uno o dos compuestos adicionales que tienen actividad anti-VHC.

En un primer aspecto la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 1, 2 ó 3;

R1 se selecciona entre hidroxi y -NHSO2R7; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo y haloalquilo; R3 se selecciona entre alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R4 es -OR8; R5 se selecciona entre alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, (NRaRb) alquilo y (NRaRb) carbonilalquilo;

R6 se selecciona entre alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquiloxicarbonilo, cicloalquilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, (NRaRb) carbonilo y (NR3Rb) sulfonilo; o R6 se selecciona entre fenilo y un anillo parcial o totalmente insaturado de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; en el que cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -NRgRh, (NRjRk) carbonilo, (NRjRk) sulfonilo y oxo; R7 se selecciona entre alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo y -NRcRd; R8 se selecciona entre alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquilcarbonilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, (NReRf) carbonilo y -P (O) (OR') 2; en el que Re y Rf se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo y arilalquilo; o Re y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, NRx y S; en el que Rx se selecciona entre hidrógeno y alquilo; y donde R' se selecciona entre hidrógeno y alquilo; Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; Rc y Rd se seleccionan independientemente entre alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros; Rg y Rh se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo y haloalquilo; y Rj y Rk se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo; en el que el arilo, la parte arilo del arilalquilo y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo y halo.

En un segundo aspecto de la presente divulgación se proporciona un compuesto de fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 1, 2 ó 3;

R2 se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo y haloalquilo; R3 se selecciona entre alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R5 se selecciona entre alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, (NRaRb) alquilo y (NRaRb) carbonilalquilo; R6 se selecciona entre alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquiloxicarbonilo, cicloalquilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, (NRaRb) carbonilo, and (NRaRb) sulfonilo; o 45 R6 se selecciona entre fenilo y un anillo parcial o totalmente insaturado de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 1, 2 ó 3; R1 se selecciona entre hidroxi y NHSO2R7; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo y haloalquilo; R3 se selecciona entre alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

R4 es -OR8; R5 se selecciona entre alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, (NRaRb) alquilo y (NRaRb) carbonilalquilo; R6 se selecciona entre alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquiloxicarbonilo, cicloalquilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, (NRaRb) carbonilo y (NRaRb) sulfonilo; o R6 se selecciona entre fenilo y un anillo parcial o totalmente insaturado de cinco o seis miembros que contienen opcionalmente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre; en el que cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -NRgRh, (NRjRk) carbonilo, (NRjRk) sulfonilo y oxo; R7 se selecciona entre alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo y -NRcRd; R8 se selecciona entre alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquilcarbonilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, (NRcRf) carbonilo, y -P (O) (OR') 2; donde Re y Rf se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo y arilalquilo; o Rc y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, NRx y S; donde Rx se selecciona entre hidrógeno y alquilo; y donde R' se selecciona entre hidrógeno y alquilo; Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;

Rc y Rd se seleccionan independientemente entre alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, monocíclico de cinco o seis miembros; Rg y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo y haloalquilo; y Rj y Rk se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo; en el que el arilo, la parte arilo del arilalquilo y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo y halo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 1, 2 ó 3; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquenilo, alquilo, cianoalquilo, cicloalquilo y haloalquilo; R3 se selecciona entre alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R5 se selecciona entre alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, arilalquilo, carboxialquilo, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, (NRaRb) alquilo y (NRaRb) carbonilalquilo; R6 se selecciona entre alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquiloxicarbonilo, cicloalquilo, haloalcoxicarbonilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, (NRaRb) carbonilo y (NRaRb) sulfonilo; o R6 se selecciona entre fenilo y un anillo parcial o totalmente insaturado de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que cada uno de los anillos está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfanilo, carboxi, ciano, cicloalquilo, cicloalquiloxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, -NRgRh, (NRjRk) carbonilo, (NRjRk) sulfonilo y oxo; R7 se selecciona entre alquilo, arilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo y -NRcRd; R8 se selecciona entre alcoxialquilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, cicloalquilcarbonilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, (NReRf) carbonilo y -P (O) (OR') 2; en el que Re y Rf se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo y arilalquilo; o Re y Rf, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico monocíclico de cinco o seis miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre O, NRx y S; en el que Rx se selecciona entre hidrógeno y alquilo; y en el que R' se selecciona entre hidrógeno y alquilo; Ra y Rb se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, haloalcoxialquilo, haloalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; Rc y Rd se seleccionan independientemente entre alcoxi, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman anillo heterocíclico, monocíclico de cinco o seis miembros; Rg y Rh se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo y haloalquilo; y Rj y Rk se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo y heterociclilo; en el que el arilo, la parte arilo del arilalquilo y el heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi, alquilo y halo.

3. Un compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

n es 1; R2 se selecciona entre alquenilo, alquilo y haloalquilo; R3 se selecciona entre alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; R5 se selecciona entre alquenilo, alquilo y arilalquilo; R6 se selecciona entre alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, haloalcoxicarbonilo, (NRaRb) carbonilo; o R6 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi y halo; y R7 es cicloalquilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 se selecciona entre arilo y heterociclilo.

5. Un compuesto de la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es arilo.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. La composición de la reivindicación 7 que adicionalmente comprende al menos un compuesto adicional que tiene actividad anti-VHC.

9. La composición de la reivindicación 8 en la que al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina.

10. La composición de la reivindicación 9 en la que el interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A e interferón tau linfoblastoide.

11. La composición de la reivindicación 8 en la que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de linfocito T auxiliar de tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5'monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.

12. La composición de la reivindicación 8 en la que, para el tratamiento de una infección por VHC, al menos uno de los compuestos adicionales es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada de metaloproteasa del VHC, serina proteasa del VHC, polimerasa del VHC, helicasa del VHC, proteína NS4B del VHC, entrada del VHC, ensamblaje del VHC, salida del VHC, proteína NS5A del VHC e IMPDH.

13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una infección por VHC.

14. El uso del compuesto de la reivindicación 13 que adicionalmente comprende al menos un compuesto adicional que tiene actividad anti-VHC para administrarse antes de, después de, o de manera simultánea con, el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

15. El uso del compuesto de la reivindicación 14 en el que al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina.

16. El uso del compuesto de la reivindicación 15 en el que el interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A e interferón tau linfoblastoide.

17. El uso del compuesto de la reivindicación 14 en el que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de linfocito T auxiliar de tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.

18. El uso del compuesto de la reivindicación 14 en el que al menos uno de los compuestos adicionales es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada de metaloproteasa del VHC, serina proteasa del VHC, polimerasa del VHC, helicasa del VHC, proteína NS4B del VHC, entrada del VHC, ensamblaje del VHC, salida del VHC, proteína NS5A del VHC e IMPDH para el tratamiento de una infección por VHC.