Inhibidores del factor prometastásico snail-1.

La presente invención se refiere al uso de inhibidores del factor prometastásico snail-1 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la metástasis pulmonar.

Inhibidores del factor prometastásico snail-1

La presente invención se refiere al uso de inhibidores del factor prometastásico Snail-1 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la metástasis pulmonar.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

El melanoma es un tumor maligno muy resistente al tratamiento en el que no están aún clarificados los procesos moleculares, celulares y fisiopatológicos que determinan la transición del tumor primario local al melanoma metastático.

El proceso de transición-epitelio mesénquima (EMT) es esencial para el desarrollo adecuado durante la embriogénesis proporcionando a las células la capacidad de migrar (Guarino M. Histol Histopathol 10 (1) :171-84, 1995; Guarino M. Int J Biochem Cell Biol 39 (12) :2153-60, 2007) . Además, la EMT se asocia con la invasión tumoral y la metástasis (Cavallaro U y Christofori G. Nat Rev Cancer 4 (2) :118-32, 2004; Sarrio BD, Perez-Mies B, Hardisson D, Moreno-Bueno G, Suarez A, Cano A, Martin-Perez J, Gamallo C, Palacios J. Oncogene 23 (19) :3272-83, 2004) . Entre los marcadores moleculares de la EMT se encuentra una down-regulación de marcadores epiteliales, como la E-caderina que es la responsable de la pérdida de la adhesión célula-célula y la up-regulación de marcadores mesenquimales como Vimentina y N-caderina, la reorganización del citoesqueleto de actina y/o translocación nuclear de factores de transcripción controlados por la EMT, como 1-catenina y miembros de la familia de SNAIL (Thier y JP y Sleeman JP. Nat Rev Mol Cell Biol 7 (2) :131-42, 2006) .

Los miembros de la familia de SNAIL (SNAIL1 y Slug) son esenciales para provocar EMT durante el desarrollo embrionario (Barrallo-Gimeno A y Nieto MA. Development 132 (14) :3151-61, 2005; De Craene B y van Roy F. Cell Signal 17 (5) :535-47, 2005; Peinado H, Olmeda D, Cano A. Nat Rev Cancer 7 (6) :415-28, 2007) y la progresión tumoral (Peinado H, Portillo F, Cano A. Cell Cycle 4 (12) :1749-52, 2005; Thier y JP. Nat Rev Cancer 2 (6) :442-54, 2002) . Se ha identificado el factor de transcripción SNAIL1 como un represor de la expresión de E-caderina, puesto que tiene una interacción directa con la caja E2 del elemento E-pal del promotor (Batlle E, Sancho E, Franci C, Dominguez D, Monfar M, Baullida J, Garcia de Herreros A. Nat Cell Biol 2 (2) :84-9, 2000; Bolos V, Peinado H, Perez-Moreno MA, Fraga MF, Esteller M, Cano A. J Cell Sci 116 (Pt3) :499-511, 2003; Cano A, Perez-Moreno MA, Rodrigo I, Locascio A, Blanco MJ, del Barrio MG, Portillo F, Nieto MA. Nat Cell Biol 2 (2) :76-83., 2000) . Además, SNAIL1 reprime indirectamente la expresión de E-caderina, induciendo la síntesis de Zeb1, un represor transcripcional (Guaita S, Puig I, Franci C, Garrido M, Dominguez D, Batlle E, Sancho E, Dedhar S, de Herreros AG, Baullida J. J Biol Chem 277 (42) :39209-16, 2002) . Este factor también se une a la caja E del promotor de E-caderina inhibiendo la expresión de este gen (Grooteclaes ML, Frisch SM. Oncogene, 19 (33) :3823-8, 2000) .

La función de SNAIL1 se regula a nivel postranslacional: la estabilidad de la proteína SNAIL1 y su localización celular están controladas por la fosforilación dependiente de GSK31 y su consecuente ubiquitinación. La degradación de SNAIL por GSK31 puede ser atenuada por Loxl2, un miembro de la familia de genes de las lisil oxidasas (Peinado H, Portillo F, Cano A. Cell Cycle 4 (12) :1749-52, 2005) , resultando en la estabilización de SNAIL y promoviendo la EMT. Recientemente, se ha demostrado que la hipoxia controlada por la ubiquitina ligasa Fbxl-14 modula la estabilidad de la proteína SNAIL1 independientemente de su previa fosforilación (Vinas-Castells, Beltran M, Valls G, Gomez I, Garcia JM, Montserrat-Sentis B, Baullida J, Bonilla F, de Herreros AG, Diaz VM. J Biol Chem 285 (6) :3794-805, 2010) .

La poli (ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) es el principal miembro de la familia de enzimas con capacidad catalítica de poli (ADP-ribosil) ación. PARP-1 es una proteína nuclear conservada que se une rápida y directamente a diversas estructuras del DNA, incluyendo roturas de cadena sencilla y de cadena doble (Schreiber V, Dantzer F, Ame JC, de Murcia G. Nat Rev Mol Cell Biol 7 (7) :517-28, 2006) . Ambos procesos activan la capacidad catalítica de la enzima, que modula la actividad de un gran número de proteínas nucleares por uniones covalentes a las cadenas de ADP-ribosa mayoritarias. Los miembros de la familia PARP tienen un dominio catalítico conservado que contiene el sitio activo. PARP-1 y PARP-2 son los únicos miembros de la familia PARP cuya actividad es estimulada por roturas en la cadena de DNA. PARP usa dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD) como substrato para sintetizar poli (ADP-ribosa) (PAR) (Hassa PO, Hottiger MO. Front Biosci 13:3046-82, 2008) . A nivel celular, la formación de PARP-1 está implicada en un número de funciones celulares como el mantenimiento de la estabilidad genómica, regulación transcripcional, metabolismo energético y muerte celular (Schreiber V, Dantzer F, Ame JC, de Murcia G. Nat Rev Mol Cell Biol 7 (7) :51728, 2006) .

La poli (ADP-ribosil) ación finaliza con la liberación de moléculas poli (ADP-ribosil) adas (cargadas negativamente) del DNA. Los polímeros de ADP-ribosa están sujetos a la degradación por la poli (ADP-ribosa) glicohidrolasa (PARG) (Lin W, Ame JC, Aboul-Ela N, Jacobson EL, Jacobson MK. J Biol Chem 272 (18) :11895-901, 1997) . La poli (ADP-ribosil) ación es una modificación inmediata y covalente; es asímismo, un mecanismo postransduccional transitorio de modificación de proteínas celulares (Schreiber V, Dantzer F, Ame JC, de Murcia G. Nat Rev Mol Cell Biol 7 (7) :517-28, 2006) . La poli (ADP-ribosil) ación de histonas induce la relajación de la cromatina, permitiendo a los factores de trascripción acceder al DNA; PARP también participa en promover/mejorar los complejos de unión para optimizar la transcripción (Jagtap P y Szabo C. Nat Rev Drug Discov 4 (5) :421-40, 2005; Schreiber V, Dantzer F, Ame JC, de Murcia G. Nat Rev Mol Cell Biol 7 (7) :517-28, 2006) .

Por lo tanto, en vista de lo anteriormente expuesto, surge la necesidad de desarrollar nuevas moléculas que inhiban la metástasis pulmonar o que sean capaces de limitar la activación del factor de transcripción SNAIL-1.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona un nuevo uso de compuestos de inhibidores de PARP para disminuir fuertemente la metástasis pulmonar usando células aisladas de melanoma.

Esta capacidad se ha comprobado que se debe a una característica hasta la fecha desconocida de estos inhibidores, que es su capacidad para limitar la activación del factor de transcripción SNAIL-1, que es fundamental en el cambio fenotípico que conduce a un tumor primario a adquirir la capacidad de metástasis en un proceso denominado transición epitelio-mesénquima (EMT) . Dado que este proceso es común en todas las metástasis de tumores de origen epitelial (que son la mayoría de los tumores sólidos y de mayor incidencia) el uso de estos inhibidores tiene una aplicación clínica antimetastásica, proceso frente al que existen muy pocas herramientas terapéuticas.

Por lo tanto un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I)

R1 R2 R3

(I)

donde:

R1 se selecciona entre hidrógeno o un sustituyente de fórmula (II) , O

(II)

N

R2 y R3 son hidrógeno o están unidos formando un sustituyente de fórmula (III) ,

(III)

o sus isómeros o solvatos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o condición mediada por el factor de transcripción Snail-1, donde dicha enfermedad o condición es la metástasis pulmonar. Una realización preferida se refiere al uso del compuesto de formula general (I) donde R1 es el sustituyente de fórmula (II) . De manera preferida, cuando R1 es el sustituyente de fórmula (II) , R2 y R3 son hidrógeno:

Otra realización preferida se refiere al uso del compuesto de fórmula general (I) donde R1 es hidrógeno.

De manera preferida cuando R1 es hidrógeno y R2 y R3 están unidos formando el sustituyente de fórmula (III) :

Otra realización preferida se refiere al uso del compuesto de fórmula general (I) como inhibidor del factor de transcripción Snail-1 en ensayos biológicos.

El compuesto de la invención puede estar en forma cristalina como compuesto libre o como solvato. En este sentido, el... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula general (I) , (I)

donde R1 se selecciona entre hidrógeno o un sustituyente de fórmula (II) , R2 y R3 son hidrógeno o están unidos formando un sustituyente de fórmula (III) , o sus isómeros o solvatos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad o condición mediada por el factor de transcripción Snail-1, donde dicha enfermedad o condición es la metástasis pulmonar.

2. Uso del compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, donde R1 es el sustituyente de fórmula (II) .

3. Uso del compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 2, donde R2 y R3 son hidrógeno.

4. Uso del compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, donde R1 es hidrógeno.

5. Uso del compuesto de fórmula general (I) , según la reivindicación 4, donde R2 y R3 están unidos formando el sustituyente de fórmula (III) .

6. Uso del compuesto de fórmula general (I) según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como inhibidor del factor de transcripción Snail-1 en ensayos biológicos.

FIG. 1

FIG. 2

FIG. 3

FIG. 4

FIG. 4 (cont.)

FIG. 4 (cont.)