Un compuesto de fórmula

en la que:

R1 es alcoxi, alquilamino,

alquilamino sustituido, hidroxialquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo oheterociclilo sustituido;

R3 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido;

R4 es independientemente uno o más hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, halógeno, haloalquilo,haloalcoxi, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido;

R5 es hidrógeno;

R6 es piridina, piridina sustituida, pirazina, pirazina sustituida, tiadiazol, tiazol, tiazol sustituido, piperidina opiperidina sustituida, o

R5 y R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclicosaturado o insaturado monocíclico opcionalmente sustituido de 4-8 miembros, o un anillo heterocíclico saturadoo insaturado bicíclico opcionalmente sustituido de 7-12 miembros,

n es 0, 1 ó 2;

o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo.

Inhibidores de la triazina quinasa

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos triazina novedosos que son útiles como agentes antineoplásicos. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a procedimientos de uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades proliferativas y de otras enfermedades, en particular, determinados tipos de cáncer.

Antecedentes

La invención se refiere a compuestos que inhiben las enzimas tirosina quinasa, composiciones que contienen compuestos que inhiben la tirosina quinasa y procedimientos de uso de inhibidores de las enzimas tirosina quinasa para tratar enfermedades que se caracterizan por una sobreexpresión o regulación al alza de la actividad tirosina quinasa, tales como cáncer, diabetes, reestenosis, arteriosclerosis, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, enfermedades angiogénicas y trastornos inmunológicos (Powis, G. et al., "Signaling Targets for the Development of Cancer Drugs", Anti-Cancer Drug Design, 9:263-277 (1994) ; Merenmies, J. et al., "Receptor Tyrosine Kinase Signaling in Vascular Development" Cell Growth Differ, 8:3-10 (1997) ; Shawver, L.K. et al., "Receptor Tyrosine Kinases as Targets for Inhibition of Angiogenesis", Drug Discover y Today, 2:50-63 (1997) .

Las tirosina quinasas desempeñan un papel crítico en la transducción de la señal para varias funciones celulares, incluida la proliferación celular, la carcinogénesis, la apoptosis y la diferenciación celular. Los inhibidores de estas enzimas son útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades proliferativas que son dependientes de estas enzimas. Sólidos datos epidemiológicos sugieren que la sobreexpresión o activación de las proteínas receptor tirosina quinasa que conducen a una señalización mitogénica constitutiva es un factor importante en número creciente de tumores humanos. Las tirosina quinasas que han ido identificadas en estos procesos son Abl, CDK, EGF, EMT, FGF, FAK, Flk-1/KDR, Flt-3, GSK-3, GSKbeta-3, HER-2, IGF-1R, IR, Jak2, LCK, MET, PDGF, Src, Tie-2, TrkA, TrkB y VEGF. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de investigar compuestos novedosos que se pueden usar para regular o inhibir las enzimas tirosina quinasa. El documento WO 02/22603 divulga compuestos pirazol que son útiles como inhibidores de la proteína quinasa, especialmente como inhibidores de aurora-2 y del GSK-3. Los compuestos se pueden usar para tratar la función fisiológica anormal que tiene como resultado enfermedades, tales como el cáncer, la diabetes y la enfermedad de Alzheimer.

También es deseable y preferible descubrir compuestos con características ventajosas y mejoradas en una o más de las siguientes categorías, las cuales se ofrecen como ejemplos y no se pretende que sean limitantes: (a) propiedades farmacocinéticas, incluida la biodisponibilidad oral: (b) propiedades farmacéuticas: (c) requisitos de administración; (d) factores que reducen la concentración sanguínea, características pico-valle; (e) factores que aumentan la concentración del principio activo en el receptor; (f) factores que reducen la tendencia a interacciones farmacológicas clínicas; (g) factores que disminuyen el potencial de efectos secundarios adversos y (h) factores que aumentan los costes de fabricación o la viabilidad.

Sumario de la invención

La invención proporciona compuestos de Fórmula II, incluidos estereoisómeros, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales son útiles como inhibidores de las enzimas tirosina quinasa.

La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La invención también proporciona un compuesto de la invención para uso en un procedimiento para tratar un trastorno asociado a uno o más inhibidores de la tirosina quinasa que comprende la administración a un paciente que necesite dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula II o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables del mismo y opcionalmente uno o más agentes o tratamientos antineoplásicos.

La invención también proporciona un compuesto de la invención para uso en procedimientos para el tratamiento del cáncer usando los compuestos de la invención o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La invención también proporciona los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en terapia.

La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos para la fabricación de un medicamento para el

tratamiento de una enfermedad proliferativa, tal como el cáncer. Estas y otras características de la invención se presentarán en la siguiente divulgación.

Descripción detallada de la invención

La invención proporciona compuestos de fórmula II

en la que:

R1 es alcoxi, alquilamino, alquilamino sustituido, hidroxialquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido; R3 es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido;

R4 es independientemente uno o más hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; R5 es hidrógeno; R6 es piridina, piridina sustituida, pirazina, pirazina sustituida, tiadiazol, tiazol; tiazol sustituido, piperidina o piperidina sustituida, o

R5 y R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico opcionalmente sustituido de 4-8 miembros, o un anillo heterocíclico saturado

o insaturado bicíclico opcionalmente sustituido de 7-12 miembros, n es 0, 1 ó 2;

o una sal, tautómero o estereoisómero farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de la

presente invención o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento de trastornos relacionados con la proteína cinasa que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento de trastornos relacionados con tirosina cinasa que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero o sal farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización, el trastorno relacionado con la proteína cinasa se selecciona entre el grupo que consiste en

cáncer de próstata, adenocarcinoma ductal de páncreas, de mama, de colon, de pulmón, de ovario, de páncreas, de tiroides, neuroblastoma, glioblastoma, meduloblastoma, melanoma, mieloma múltiple o leucemia mielógena aguda (LMA) .

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un procedimiento para tratar a un paciente que necesita un tratamiento para el trastorno relacionado con la proteína

cinasa, que comprende administrar un compuesto de la... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula

en la que:

R5 es hidrógeno; R6 es piridina, piridina sustituida, pirazina, pirazina sustituida, tiadiazol, tiazol, tiazol sustituido, piperidina o piperidina sustituida, o R5 y R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado monocíclico opcionalmente sustituido de 4-8 miembros, o un anillo heterocíclico saturado

o insaturado bicíclico opcionalmente sustituido de 7-12 miembros, n es 0, 1 ó 2;

o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de fórmula o una sal, un tautómero o un estereoisómero farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5 4. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo en combinación con uno o más de otros agentes antineoplásicos o citotóxicos.

5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en terapia.

10 6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la enfermedad proliferativa es cáncer.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el cáncer es carcinoma de próstata, adenocarcinoma

ductal de páncreas, cáncer de mama, colon, pulmón, ovario, páncreas y tiroides, neuroblastoma, glioblastoma, 15 meduloblastoma y melanoma, mieloma múltiple o leucemia mielógena aguda (LMA) .

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, para ser usado con uno o más agentes antineoplásicos o citotóxicos, en donde el/los compuesto (s) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, y el dicho otro agente antineoplásico o citotóxico se formulan juntos ya sea en una dosis fija en un producto de combinación, o se formulan por separado para la administración simultánea o secuencial.

10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 o sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en un procedimiento de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.