Uso de un agente inhibidor de Glepp-1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno autoinmune y/o inflamatorio,

en el que el agente inhibidor de Glepp-1 es un ácido carboxílico de fórmula (I):

así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos del mismo, en la que

A se selecciona del grupo que consiste en arilo, alquil-C1-C6 arilo;

R1 se seleccionada del grupo que consiste en H, alquilo-C1-C6, alcoxi-C1-C6, halógeno;

B se selecciona del grupo que consiste en:

D se selecciona bien del grupo que consiste en D1, D2, D3:

Inhibidores de Glepp-1 en el tratamiento de trastornos autoinmunes y/o inflamatorios.

Campo de la invención

La presente invención está relacionada con el uso de agentes inhibidores de Glepp-1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos autoinmunes y/o inflamatorios.

Antecedentes de la invención

Las proteínas tirosina fosfatasas (PTP) desempeñan un papel importante en la regulación de la fosforilación de proteínas y representan las contrapartidas de las quinasas. Entre las PTPs clásicas, hay dos tipos: (i) PTPs intracelulares y (ii) PTPs semejantes a receptores. La mayoría de las PTPs intracelulares contienen solamente un dominio catalítico, mientras que la mayoría de las enzimas semejantes a receptores contienen dos. El dominio catalítico consiste en aproximadamente 250 aminoácidos (Niels Peter Hundahl Moller et al. Protein tyrosine phosphatases (PTPs) as drug targets: Inhibitors of PTP-1B for the treatment of diabetes; Current Opinion in Drug Discovery & Development 3(5), 527-540 (2000)).

Se ha demostrado que las proteínas tirosina fosfatasas están implicadas en varios trastornos. Por ejemplo, PTP1B es en general contemplada como relacionada con la insulina transmisora de señales y por lo tanto se cree que está implicada en trastornos como la diabetes mellitus tipo II.

En Nature, Vol. 5, Enero 2005, Tomas Mustelin et al presentaron un resumen de lo que se sabe con respecto a las proteínas tirosina fosfatasas y la respuesta inmune: un ratón que tenía una mutación en SHP1 ha proporcionado el primer ejemplo de una enfermedad autoinmune provocada por un defecto en una PTP. Lo mismo es verdad para mutantes CD45 así como PEP (el ortólogo en ratón de LYP).

GLEPP-1 (también conocida como proteína glomerular epitelial 1, PTP-U2, PTPRO, PTP-oc, PTP-BK, PTP-Φ; nº de acceso U20489 al GenBank) fue descubierta como un gen cuya expresión en líneas celulares U937 de leucemia es sobre-expresada por un éster de forbol. El gen se expresa en macrófagos, riñón, cerebro (Seimiya y Tsuruo 1993) y células B (Aguiar, Yakushijin et al. 1999).

La proteína glomerular epitelial 1 (Glepp-1) es una tirosina fosfatasa receptora presente en la superficie de las células apicales del podocito glomerular. El podocito (célula epitelial visceral glomerular) es uno de los principales tipos celulares responsable del mantenimiento de la estructura y función del filtro glomerular. Agua, iones y pequeñas moléculas de la sangre cruzan fácilmente el filtro mientras que el paso de las proteínas sanguíneas de mayor tamaño (por ejemplo, albúmina) está minimizado. Glepp-1 tiene un único dominio transmembranal, un único dominio fosfatasa intracelular y un gran dominio extracelular que comprende unidades repetidas semejantes a fibronectina tipo III.

Los ratones mutantes de Glepp1 son sanos y viables. Estos animales sólo han sido estudiados respecto a la morfología y funcionalidad del riñón. Aunque se observaron cambios morfológicos sutiles, la funcionalidad del riñón en ratones mutantes es normal (Wharram, Goyal et al. 2000).

El trabajo con macrófagos muestra que la expresión de Glepp1 está regulada por CSF-1 (factor estimulante de colonias). Glepp1 desfosforila a la paxilina y se requiere para la motilidad celular (quimiotaxis y extravasación; Pixley, Lee et al. 1995; Pixley, Lee et al. 2001).

Trabajos recientes muestran que el gen de Glepp1 está con frecuencia hipermetilado y silenciado en los cánceres de pulmón y cólon. (Mori, Yin et al. 2004; Motiwala, Kutay et al. 2004). Sin embargo, no se hace ninguna mención de incidencia acrecentada de tumores en los ratones sin Glepp1 (Wharram, Goyal et al. 2000).

Compendio de la invención

La presente invención está relacionada con el uso de un agente inhibidor de Glepp-1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos autoinmunes y/o inflamatorios.

Descripción detallada de la invención

Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos que constituyen los compuestos según la invención, y se pretende que se apliquen uniformemente a lo largo de la memoria descriptiva y reivindicaciones, a menos que una definición expresamente indicada por otro lado proporcione una definición más amplia.

"Glepp-1" se refiere a proteína glomerular epitelial 1 y tiene los siguientes sinónimos: PTP-oc (conejo), PTPRO, PTP-U2, PTP-U2L, PTP-U2S, PTP-phi.

"Alquilo-C₁-C₆" se refiere a grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono. Esta expresión se ejemplifica mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.

"Alquilo-C₁-C₈" se refiere a grupos alquilo que tienen 1 a 8 átomos de carbono. Esta expresión está ejemplificada mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, 2-etilhexilo, 2-octilo, 3-octilo, isooctilo y semejantes.

"Alquilo-C₁-C₁₂" se refiere a grupos alquilo que tienen 1 a 12 átomos de carbono. Esta expresión está ejemplificada mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, 2-etilhexilo, 2-octilo, 3-octilo, isooctilo, n-nonilo, 2-nonilo, 3-nonilo, 4-nonilo, isononilo, n-decilo, isodecilo, 2-decilo, 3-decilo, n-undecilo, n-dodecilo y semejantes.

"Alquilo-C₆-C₁₅" se refiere a grupos alquilo que tienen 6 a 15 átomos de carbono. Esta expresión está ejemplificada mediante grupos tales como n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, n-heptilo, n-octilo, 2-etilhexilo, 2-octilo, 3-octilo, isooctilo, n-nonilo, 2-nonilo, 3-nonilo, 4-nonilo, isononilo, n-decilo, isodecilo, 2-decilo, 3-decilo, n-undecilo, n-dodecilo y semejantes.

"Alquilo-C₇-C₁₅" se refiere a grupos alquilo que tienen 7 a 15 átomos de carbono. Esta expresión está ejemplificada mediante grupos tales como n-heptilo, n-octilo, 2-etilhexilo, 2-octilo, 3-octilo, isooctilo, n-nonilo, 2-nonilo, 3-nonilo, 4-nonilo, isononilo, n-decilo, isodecilo, 2-decilo, 3-decilo, n-undecilo, n-dodecilo y semejantes.

"Alquilo-C₈-C₁₂" se refiere a grupos alquilo que tienen 8 a 12 átomos de carbono. Esta expresión está ejemplificada mediante grupos tales como n-octilo, 2-etilhexilo, 2-octilo, 3-octilo, isooctilo, n-nonilo, 2-nonilo, 3-nonilo, 4-nonilo, isononilo, n-decilo, isodecilo, 2-decilo, 3-decilo, n-dodecilo y semejantes.

"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo (p.ej., fenil) o múltiples anillos condensados (p.ej., naftilo). Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo, fenantrenilo y similares.

"Alquil-C₁-C₆ arilo" se refiere a grupos alquilo-C₁-C₆ que tienen un sustituyente arilo, que incluyen bencilo, fenetilo y similares.

"Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico, o un grupo heteroaromático bicíclico o tricíclico de anillos condensados. Los ejemplos particulares de grupos heteroaromáticos incluyen piridilo, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolizinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido[3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo, xantenilo o benzoquinolilo opcionalmente sustituidos.

"Alquil-C₁-C₆ heteroarilo" se refiere a grupos alquilo-C₁-C₆ que tienen un sustituyente heteroarilo, que incluyen 2-furilmetilo, 2-tienilmetilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo y similares.

"Alquenilo-C₂-C₆"... [Seguir leyendo]

1. Uso de un agente inhibidor de Glepp-1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno autoinmune y/o inflamatorio, en el que el agente inhibidor de Glepp-1 es un ácido carboxílico de fórmula (I):

así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y sus formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables y derivados farmacéuticamente activos del mismo, en la que

A se selecciona del grupo que consiste en arilo, alquil-C₁-C₆ arilo;

R¹ se seleccionada del grupo que consiste en H, alquilo-C₁-C₆, alcoxi-C₁-C₆, halógeno;

B se selecciona del grupo que consiste en:

D se selecciona bien del grupo que consiste en D1, D2, D3:

siendo m un número entero seleccionado de 0, 1 ó 2 y n un número entero seleccionado de 1 ó 2; y R³ es H o alquilo-C₁-C₆; o bien de D4

siendo n un número entero seleccionado de 0 ó 1;

R se selecciona del grupo que consiste en alquilo-C₁-C₁₂ o alquilo-C₁-C₈, alquenilo-C₂-C₆, alquinilo-C₂-C₆, alcoxi-C₁-C₆, alquil-C₁-C₆ amina. Alquil-C₁-C₆ alcoxi, arilo, heteroarilo, cicloalquilo-C₃-C₈ saturado o insaturado. heterocicloalquilo, alquil-C₁-C₆ arilo, alquil-C₁-C₆ heteroarilo, alquenil-C₂-C₆ arilo, alquenil-C₂-C₆ heteroarilo, alquinil-C₂-C₆ arilo, alquinil-C₂-C₆ heteroarilo, alquil-C₁-C₆ cicloalquilo, alquil-C₁-C₆ heterocicloalquilo, alquenil-C₂-C₆ cicloalquilo, alquenil-C₂-C₆ heterocicloalquilo, alquinil- C₂-C₆ cicloalquilo, alquinil-C₂-C₆ heterocicloalquilo.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el trastorno se selecciona del grupo que comprende o consiste en enfermedades inflamatorias de los intestinos, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfocítica, síndrome del intestino irritable debido a colitis por desviación, neuroinflamación que incluye esclerosis múltiple; síndrome de Guillan Barré, polineuropatía inflamatoria crónica (CIPN), enfermedades del pulmón que incluyen el síndrome de distrés respiratorio agudo; enfermedades de las articulaciones y de los huesos que incluyen osteoartritis y artritis reumatoide; enfermedades del hígado que incluyen fibrosis hepática, cirrosis y enfermedad hepática crónica; enfermedades fibróticas que incluyen lupus, glomeruloesclerosis, fibrosis de la piel por esclerosis sistémica, fibrosis post-radiación y fibrosis cística; patologías vasculares que incluyen aterosclerosis, cardiomiopatía e infarto de miocardio; restenosis; y enfermedades degenerativas del sistema nervioso central que incluyen esclerosis amiotrófica lateral o trastornos inflamatorios de la piel que incluyen escleroderma y psoriasis.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que el agente inhibidor de Glepp-1 es un ácido carboxílico de fórmula (Ia):

en la que A, B y D son como se definen en la reivindicación 1.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A es alquil-C₄-C₆ arilo, particularmente n-butilfenilo.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que B es B1, B2, B3, B6, B7, B8, B9, o B20, particularmente B1, B2 o B3.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R es un alquilo-C₄-C₆.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que A es un grupo fenilo sustituido por un alquilo-C₁-C₄; B es bien B1, B2, o bien B3; R es alquilo-C₄-C₆, cicloalquilo-C₃-C₈ o alquilo-C₁-C₆ cicloalquilo; y D se selecciona de:

8. Uso según la reivindicación 1, en el que el agente inhibidor de Glepp-1 es un ácido carboxílico de fórmula (Ib) o fórmula (Ic):

en las que A es un alquilo-C₁-C₆ arilo; B es B1, B3; y D es como se define en la reivindicación 1.

9. Uso según las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agente inhibidor de Glepp-1 se selecciona del grupo que consiste en

Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-hidroxibenzoico.

Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-fluorobenzoico.

Ácido 4-({{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[2-(4-clorofenil)etil]amino}-metil)benzoico.

Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-fenil-propil)amino]-2-hidroxibenzoico.

Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(1-naftil-metil)amino]-2-hidroxibenzoico.

Ácido 5-((4-terc-butilbencil){4-[(4-butilfenil)-etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico.

Ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)-amino]-2-hidroxibenzoico.

Ácido 2-fluoro-5-{hexil[4-(feniletinil)bencil]amino}-benzoico.

Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclo-pentilmetil)amino]-2-fluorobenzoico.

Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetil-butil)amino]-2-fluorobenzoico.

Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(etil)amino]-2-fluorobenzoico.

Ácido 5-(hexil{4-[(4-propilfenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico.

Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(pentil)-amino]-2-fluorobenzoico.

Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(metil)-amino]-2-fluorobenzoico.

Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclopropil-metil)amino]-2-fluorobenzoico.

Ácido 5-{butil[4-(feniletinil)bencil]amino}-2-fluoro-benzoico.

Ácido 2-fluoro-5-[[4-(feniletinil)bencil](propil)-amino]benzoico.

Ácido 2-fluoro-5-(hexil{4-[(4-propilfenil)etinil]-bencil}amino)benzoico.

Ácido 5-{{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}[(2-carboxi-ciclopropil)metil]amino}-2-fluorobenzoico.

Ácido 5-[{4-[(4-etilfenil)etinil]bencil}(hexil)amino]-2-fluorobenzoico.

Ácido 5-[{4-[(4-terc-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)-amino]-2-fluorobenzoico.

Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(isobutil)-amino]-2-fluorobenzoico.

Ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)-amino]carbonil}-2-hidroxibenzoico.

Ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]benzoil}(hexil)-amino]metil}-2-hidroxibenzoico.

Ácido 5-{[{2-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)-amino]carbonil}-2-hidroxibenzoico.

Ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexil)-amino]carbonil}-2-fluorobenzoico.

10. Uso según la reivindicación 1, en el que el agente inhibidor de Glepp-1 se selecciona del grupo que consiste en

Ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclo-pentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico.

Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclohexil-carbonil)amino]-2-hidroxibenzoico.

Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)-amino]-2-hidroxibenzoico.

Ácido 5-((4-terc-butilbenzoil){4-[(4-butilfenil)-etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico.

Ácido 5-((bifenilo-4-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)-etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico.

Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetil-butanoil)amino]-2-hidroxibenzoico.

Ácido 5-((1,3-benzodioxol-5-ilcarbonil){4-[(4-butil-fenil)etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico.

Ácido 5-([(benciloxi)acetil]{4-[(4-butilfenil)etinil]-bencil}amino)-2-hidroxibenzoico.

Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(4-hexil-benzoil)amino]-2-hidroxibenzoico.

Ácido 5-((1-benzotien-2-ilcarbonil){4-[(4-butilfenil)-etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico.

Ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)-amino]metil}-2-hidroxibenzoico.

Ácido (4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)-amino]metil}fenoxi)acético.

Ácido 4-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclo-pentilpropanoil)amino]metil}-benzoico.

Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclo-pentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzoico.

Ácido 5-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3,3-dimetil-butanoil)amino]-2-fluorobenzoico.

Ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(ciclohexil-carbonil)amino]-2-hidroxibenzoico.

Ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(hexanoil)-amino]-2-hidroxibenzoico.

Ácido 4-[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclo-pentilpropanoil)amino]-2-fluorobenzoico.

Ácido 4-[{4-[(4-terc-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclopentilpropanoil)amino]-2-hidroxibenzoico.

Ácido 4-((3-ciclopentilpropanoil){4-[(4-propilfenil)-etinil]bencil}amino)-2-hidroxibenzoico.

Ácido 5-{[{4-[(4-butilfenil)etinil]bencil}(3-ciclo-pentilpropanoil)amino]metil}-2-hidroxibenzoico.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, mediante el cual el agente inhibidor de Glepp-1 se administra en combinación con un co-agente útil en el tratamiento de un trastorno autoinmune y/o inflamatorio.

12. Una composición farmacéutica, que comprende un agente inhibidor de Glepp-1 según la reivindicación 1, un co-agente útil en el tratamiento de un trastorno autoinmune y/o inflamatorio y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12, en la que el co- agente es interferón beta.