INFIDELIDAD DE LA TRANSCRIPCIÓN, SU DETECCIÓN Y SUS USOS.

Un método para detectar la predisposición o la etapa de un cáncer en un sujeto mamífero,

comprendiendo dicho método evaluar in vitro o ex vivo la presencia o la tasa de: a) una o más variaciones en la secuencia de moléculas de nucleótidos en una muestra procedente de dicho sujeto, seleccionándose dicha variación o variaciones de deleciones (huecos) e inserciones de bases nucleotídicas y cambios dentro de la familia de las bases; y/o b) una o más modificaciones en la proteína que resultan de las variaciones en la secuencia de la etapa a); en el que dichas variaciones en la secuencia se introducen en la transcripción primaria del ARN durante la transcripción de ADN a ARN mediante la infidelidad de la transcripción (IT), y dicha presencia o tasa de variaciones en la secuencia y/o modificaciones en la proteína es una indicación de la predisposición o de la etapa de un cáncer en dicho sujeto

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/057541.

Solicitante: TRANSMEDI SA.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 15 RUE DU BOIS DE LA CHAMPELLE 54500 VANDOEUVRE LES NANCY FRANCIA.

Inventor/es: BIHAIN, BERNARD.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 20 de Julio de 2007.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C12Q1/68 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
  • C12Q1/68B6

Clasificación PCT:

  • C12Q1/68 C12Q 1/00 […] › en los que intervienen ácidos nucleicos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2373428_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Infidelidad de la transcripción, su detección y sus usos La presente invención se refiere a la identificación de un nuevo mecanismo de infidelidad de la transcripción en células. La invención proporciona composiciones y métodos para detectar el nivel de infidelidad de la transcripción en una muestra, así como sus usos, por ejemplo para usos terapéuticos, de diagnóstico, farmacogenómicos o para diseño de fármacos. Tal como se describirá, la invención resulta particularmente adecuada para detectar, controlar o tratar trastornos (tales como, por ejemplo, trastornos de células proliferativas) , para el diseño y/o la selección de fármacos, para hacer un perfil de un paciente o de una enfermedad, para la predicción de la gravedad de una enfermedad y para la evaluación de la eficacia de un fármaco.

Introducción a la invención

Los ácidos nucleicos ADN y ARN son macromoléculas que actúan para almacenar información genética en el núcleo celular (ADN) y para tranferir información genómica hacia el citoplasma después de un proceso denominado transcripción, que genera un ARN mensajero para producir una proteína. Ambos son polímeros lineales compuestos de monómeros denominados nucleótidos. El ADN y el ARN representan cada uno combinaciones de cuatro tipos de 15 nucleótidos. Todos los nucleótidos tienen una estructura común: un grupo fosfato unido mediante un enlace fosfodiéster a una pentosa que, a su vez, está unida a una base orgánica: adenina, citosina, timina y guanina (A, C, T, G) para el ADN, y adenina, citosina, uracilo y guanina (A, C, U, G) para el ARN. En el ARN, la pentosa es ribosa, y en el ADN, es desoxirribosa. La molécula de ADN está organizada como una doble cadena de nucleótidos ordenados dispuestos en forma de una doble hélice. Las moléculas de ARN son polinucleótidos monocatenarios que principalmente producen 4 tipos de moléculas: 1) ARN mensajero (ARNm) , que son nucleótidos monocatenarios que se transcriben desde el ADN y se traducen en proteínas en el citoplasma, 2) ARN de transferencia (ARNt) , que adopta una estructura tridimensional bien definida y se une a aminoácidos (AA) específicos que son transferidos a cadenas polipeptídicas para formar proteínas con secuencias de AA específicas en un proceso denominado traducción, 3) ARN ribosómico (ARNr) , que son moléculas más grandes que, junto con proteínas específicas, constituyen el ribosoma, una estructura que permite el ensamblaje de AA para producir proteínas siguiendo la información proporcionada por la secuencia especificada por los codones (un codón = 3 nucleótidos) presentes en un orden concreto sobre el ARNm, y 4) ARN corto regulador, denominado ARN no codificador (ARNnc) . La secuencia de ARNm entonces se transforma en un lenguaje diferente, es decir, el lenguaje de AA, mediante un proceso denominado traducción.

En la presente, los inventores demuestran que, por primera vez, la fidelidad de la transcripción, es decir, la transferencia de información del ADN al ARNm, se reduce notablemente en células patológicas, en particular en células del cáncer. Esta falta de fidelidad en la transcripción en las células del cáncer es un fenómeno general que afecta a todos los cánceres y a la mayoría de los genes ensayados en los ejemplos ofrecidos, así como a la mayoría de las transcripciones presentes en las bases de datos disponibles, y que tiene varias implicaciones inmediatas e importantes. En particular, el descubrimiento de la infidelidad de la transcripción permite mejorar las estrategias proteómicas y transcriptómicas que se emplean en la actualidad para la investigación de trastornos patológicos. El descubrimiento de la infidelidad de la transcripción también permite una mejor clasificación de las enfermedades con respecto a su gravedad, y mejora la predicción del efecto terapéutico y el diseño de nuevos métodos para seleccionar fármacos con respecto a su eficacia basándose en su capacidad para corregir la falta o una modificación en la fidelidad de la transcripción. La presente invención, por tanto, tiene implicaciones y utilidades muy importantes en el diagnóstico y en el desarrollo de fármacos, así como en el tratamiento, la detección y el control de pacientes y en la eficacia de fármacos.

Para comprender el impacto del descubrimiento descrito a continuación, es importante reconocer que, en la actualidad, se cree que es necesaria una absoluta fidelidad en la transcripción del ADN al ARN para la función 45 celular normal. Sin embargo, en la actualidad se sigue planteando una cuestión importante aún no resuelta. En efecto, la secuenciación y la anotación del genoma humano condujo a la idea de que están codificados 30-40 mil genes. Este cálculo sigue siendo mucho menor que el número de proteínas que pueden identificarse en la actualidad mediante métodos proteómicos: se han identificado hasta 300 mil proteínas. Para reconciliar estas diferencias, se ha propuesto que un único gen pueda producir varios ARNm diferentes que codifiquen diferentes proteínas mediante un proceso denominado corte y empalme alternativo. El corte y empalme alternativo elimina diferentes partes de un ARN premensajero (ARNpm) , conduciendo con ello a la eliminación de diferentes elementos que corresponden a intrones específicos, y produce diferentes ARNm maduros. El análisis de la base de datos RefSeq indica que contiene 11259 transcripciones que corresponden a 6946 genes. Por tanto, el corte y empalme alternativo puede aumentar la heterogeneidad de las transcripciones en 76%. El mecanismo que describen en la presente los 55 inventores es diferente del corte y empalme alternativo, e induce una heterogeneidad de proteínas mucho mayor. En efecto, los inventores demuestran la aparición de modificaciones no aleatorias en la secuencia del ARNm que producen cambios en los AA codificados, la introducción de codones de fin prematuros que producen isoformas de proteínas más cortas, y la alteración de los codones de fin naturales que implica la introducción de nuevas secuencias codificadoras que producen isoformas de proteínas alargadas. La introducción de huecos e inserciones modifica así el marco de lectura del ARNm y crea de ese modo secuencias de proteínas insospechadas. Los datos descritos en esta invención demuestran que este fenómeno de infidelidad de la transcripción está presente en

células normales pero está notablemente potenciado en células patológicas, tales como células derivadas de un cáncer. Por tanto, se propone que la infidelidad de la transcripción (IT) contribuye a la diversificación de la información transferida desde el ADN al ARN. Los resultados de los investigadores también establecen que la infidelidad de la transcripción no se produce de modo aleatorio, sino que sigue unas reglas específicas en las que resulta importante el contexto que rodea a b0, las bases afectadas por el acontecimiento de IT.

Se ha observado una lectura molecular errónea en sujetos que tienen trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Alzheimer (Hol Elly, M. et al., J. Biol. Chem., vol. 278, nº 41, 10 de octubre, 2003, pp. 39637-39643; Laxminarayana Dama et al., International Immunology, vol. 12, nº 11, noviembre, 2000, pp. 1521-1529; Fischer David F. et al., FASEB Journal, vol, 17, nº 14, noviembre, 2003, pp. 2014-2024; Van Den Hurk Wilhelmina H. et al., J. Biol. Chem., vol. 276, nº 15, 13 de abril, 2001, pp. 11496-11498; Gerez L. et al., Neurobiology Of Aging, Tarr y town, NY, Us Lnkd-Doi:10.1016/J. Neurobiolaging, 11/03/2004, vol. 26, nº 2, 1 de febrero, 2005, pp. 145-155; documento WO 01/40804) . Ningún mecanismo ha sido caracterizado en estas referencias.

Es posible imaginarse otro mecanismo para explicar que la heterogeneidad del ARN no aparece a nivel genómico sino a nivel de ARN: la edición de ARN. Sin embargo, la edición de ARN no puede explicar dos tipos del acontecimiento de IT, la introducción de huecos y la inserción. La edición de ARN se caracteriza por unos cambios de bases postranscripcionales en el ARNm y ARNt en eucariotas. La inmensa mayoría de los acontecimientos de edición de sustitución conocidos consisten en conversiones de C a U, o de A a I (leído como G) (Gott, J.M. y Emeson, R.B. (2000) , Annu. Rev. Genet., 34, 499-531; Maas, S. y Rich, A. (2000) , Bioessays, 22, 790-802; Niswender, C.M. (1998) , Cell Mol. Life Sci., 54, 946-964) . Véase también Klimek-Tomzak et al., British J. of Cancer, vol. 94, 10 (2006) , pp. 586-592; Cappione et al., AJHG, vol. 60, 2 (1997) , pp. 305-312; o Maas et al., PNAS, vol. 98, 25 (2001) , pp. 14687-14692. Diferentes trabajos han demostrado que estas conversiones surgen a través de mecanismos de desaminación, catalizados por adenosina y... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un método para detectar la predisposición o la etapa de un cáncer en un sujeto mamífero, comprendiendo dicho método evaluar in vitro o ex vivo la presencia o la tasa de:

a) una o más variaciones en la secuencia de moléculas de nucleótidos en una muestra procedente de dicho sujeto, seleccionándose dicha variación o variaciones de deleciones (huecos) e inserciones de bases nucleotídicas y cambios dentro de la familia de las bases; y/o b) una o más modificaciones en la proteína que resultan de las variaciones en la secuencia de la etapa a) ;

en el que dichas variaciones en la secuencia se introducen en la transcripción primaria del ARN durante la transcripción de ADN a ARN mediante la infidelidad de la transcripción (IT) , y dicha presencia o tasa de variaciones en la secuencia y/o modificaciones en la proteína es una indicación de la predisposición o de la etapa de un cáncer en dicho sujeto.

2. Un método para seleccionar, identificar u optimizar un fármaco anticáncer, comprendiendo dicho método una etapa de evaluar si dicho fármaco altera la tasa de variación o variaciones en la secuencia y/o modificación o modificaciones en la proteína, según se define en la reivindicación 1.

3. Un método para modificar un gen de mamífero in vitro, comprendiendo dicho método modificar la secuencia del gen para reducir la aparición o la tasa de la infidelidad de la transcripción, según se define en la reivindicación 1.

4. Un método para evaluar la eficacia de un fármaco o un candidato a fármaco anticáncer, comprendiendo dicho método una etapa de evaluar si dicho fármaco altera la tasa de variación o variaciones en la secuencia y/o modificación o modificaciones en la proteína, según se define en la reivindicación 1, siendo dicha alteración una indicación de la eficacia del fármaco.

5. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el cambio o cambios dentro la familia de las bases se seleccionan de A -C, T -G, G -T, A -T, A -U, G -C, G -U, T -A, C -A, y C-G, preferiblemente de A -C yT -G.

6. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la presencia o la tasa de variaciones en la secuencia y/o modificaciones en la proteína introducidas por la infidelidad de la transcripción se evalúa utilizando al menos un ligando específico.

7. Un método para identificar biomarcadores del cáncer, comprendiendo dicho método identificar, en una muestra procedente de un sujeto que tiene cáncer, la presencia de variaciones en la secuencia y/o modificaciones en la proteína introducidas por IT en una proteína o ARN diana, según se define en la reivindicación 1, y opcionalmente determinar la secuencia de dichas variaciones en la secuencia y/o modificaciones en la proteína, siendo dicha proteína o ARN que tiene dichas variaciones en la secuencia y/o modificaciones en la proteína un biomarcador.

8. El método o el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la proteína es una proteína de la superficie celular o una proteína segregada, preferiblemente una proteína plasmática o un receptor.

9. El método o el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la proteína comprende una secuencia peptídica seleccionada de SEQ ID NO:1-32.

10. El método o el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la variación en la secuencia obedece a las siguientes reglas:

· la sustitución de A se produce preferentemente cuando A está precedida o es seguida por C, · la sustitución de T se produce preferentemente cuando T está precedida o es seguida por G, · la sustitución de C se produce preferentemente cuando C está precedida o es seguida por G o A, y · la sustitución de G se produce preferentemente cuando G está precedida o es seguida por A.

11. El método o el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el cáncer es cáncer de mama o cáncer de colon.

12. El método de la reivindicación 1, para detectar la predisposición o la etapa de un cáncer en un sujeto mamífero, comprendiendo dicho método evaluar in vitro o ex vivo la presencia o la tasa de:

a) una o más variaciones en la secuencia de moléculas de nucleótidos en una muestra procedente de dicho sujeto, seleccionándose dicha variación o variaciones de cambios en las bases nucleotídicas de A -C y T -G; y/o b) una o más modificaciones en la proteína que resultan de las variaciones en la secuencia de la etapa a) ;

en el que dichas variaciones en la secuencia se introducen en la transcripción primaria del ARN durante la transcripción de ADN a ARN mediante la infidelidad de la transcripción (IT) , y dicha presencia o tasa de variaciones en la secuencia y/o modificaciones en la proteína es una indicación de la predisposición, de la presencia o de la etapa de un cáncer en dicho sujeto.

TPT1 = Proteína tumoral, traduccionalmente controlada, 1, 830 pb, chr 13q12-q14.VIM = Vimentina, 1847 pb, chr 10p13.FTH1 = Ferritina, polipéptido pesado 1, 1228 pb, chr 11q13.RPS4X = Proteína ribosómica S4, unida a X, 955 pb, chr X q13.1.RPL7A = Proteína ribosómica L7a, 890 pb, chr 9q34.ENO1 = Enolasa 1, 1812 pb, chr 1p36.3-p36.2.HSPA8 = Proteína 8 de choque térmico de 70 kDa, 2260 pb, chr 11q24.1.GAPDH = Gliraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, 1310 pb, chr 12p13.TMSB4X = Timosina, beta 4, unida a X, 627 pb, chr X q21.3-q22.RPS6 = Proteína ribosómica S6, 829 pb, chr 9p21.FTL = Ferritina, polipéptido ligero, 870 pb, chr 19q13.3-13.4.ALB = Albúmina, 2215 pb, chr 4q11-q13.ALDOA = Aldolasa A, fructos-bisfosfato, 2303 pb, chr 16 q22-124.ATP5A1 = ATP sintasa, transportador de H+, complejo F1 mitocondrial, subunidad alfa 1, músculo cardíaco, 1945 pb, chr 18q12-q21.CALM2 = Calmodulina 2 (fosforilasa quinasa, delta) , 1128 pb, chr 2p21.LDHA = Lactato deshidrogenasa A, 1661 pb, chr 11p15.4.TPI1 = Triosafosfato isomerasa 1, 1220 pb, chr 12p13.

Figura 2r Figura 2. Principio de mutación detectada mediante DHPLC. a. Una DHPLC compara dos cromosomas generalmente como una mezcla de productos de la PCR desnaturalizados a 95 ºC durante 3 min y reasociados a lo largo de 30 min mediante un enfriamiento gradual desde 95 ºC a 65 ºC antes del análisis. En presencia de un desapareamiento, no sólo se forman los homodúplex originales sino también las hebras sentido y antisentido de cualquiera de los homodúplex forman heterodúplex. B. Los heterodúplex se desnaturalizan en mayor grado a las temperaturas del análisis (que varían de 50 ºC a 70ºC) , y eluyen antes que los homodúplex en la columna deseparación de ADN. c. Los correspondientes patrones cromatográficos muestran cuatro picos diferentes que pertenecen a cuatro especies diferentes de ADN.

Fuente: Theru A. Sivakumaran et al., Current Science, 84:291-296, 2003

Figura 11c

Perfiles de DHPLC de tejido tumoral frente a tejido adyacente normal para los genes ENO1, GAPDH y TMSB4X.

El ADN de pacientes cancerosos (Biochian Inc.) se amplificó mediante PCR utilizando oligonucleótidos complementarios con los genes ENO1, GAPDH y TMSB4X y la polimerasa pfx. El ADNc se obtuvo de tejidos de riñón, mama, colon e hígado. El perfil de DHPLC normal se representa en verde y el perfil canceroso se representa ennegro. Las muestras de ADN bicatenario se inyectaron en un sistema DHPLC (Transgenomic) . La temperatura de la estufa es de 62, 5 ºC para el gen GAPDH, de 61, 5 ºCpara el gen ENO1, y de 55 ºC para el gen TMSB4X. Las curvas se visualizaron y se normalizaron con el programa informático Navigator (Transgenomic) .

Figura 15a Diferentes perfiles de PCR y de carga de DHPLC de tejido tumoral frente a tejido adyacente normal para el gen ENO1.

Se prepararon dos productos de PCR diferentes para los 4 tejidos y cada producto de PCR se inyectó dos veces en el sistema DHPLC. El perfil de DHPLC normal serepresenta en verde y el perfil canceroso se representa en negro. El perfil de DHPLC obtenido para el duplicado de PCR se representa en rojo para normal y azul paracanceroso. Para el duplicado de carga, los perfiles se representan en morado para normal y azul claro para canceroso. Las curvas se visualizaron y se normalizaron con elprograma informático Navigator (Transgenomic) .

Figura 15b5

Diferentes perfiles de PCR y de carga de DHPLC de tejido tumoral frente a tejido adyacente normal para el gen GAPDH.

Se prepararon dos productos de PCR diferentes para los 4 tejidos y cada producto de PCR se inyectó dos veces en el sistema DHPLC. El perfil de DHPLC normal serepresenta en verde y el perfil canceroso se representa en negro. El perfil de DHPLC obtenido para el duplicado de PCR se representa en rojo para normal y azul paracanceroso. Para el duplicado de carga, los perfiles se representan en morado para normal y azul claro para canceroso. Las curvas se visualizaron y se normalizaron con elprograma informático Navigator (Transgenomic) .

Figura 15c

Se aplicó plasma procedente de pacientes con cáncer de próstata (a) o con cáncer en la fase metastásica (b) a geles de SDS al 4-12%-poliacrilamida bajo condicionesreductoras. Después de una transferencia sobre membranas de PVDF y de un bloque en TBST que contenía leche en polvo desnatada al 5% (1 h, temperatura ambiente) , se realizarón análisis de la transferencia Western utilizando suero preinmunológico de conejo (dilución 1/100, panel izquierdo) , anticuerpo anti-ApoAII humana de cabra disponible en el mercado (1/250, panel central) , y anticuerpo anti-PSP de ApoAII policlonal de conejo (1/100, panel derecho) . Después de 1 h de incubación a temperaturaambiente, las membranas se lavaron y después se incubaron con el segundo anticuerpo conjugado apropiado. Entonces se revelaron las bandas mediantesquimioluminiscencia y exposición a películas de rayos X.

Se preparó HDL (d 1, 07-1, 21 g/ml) mediante ultracentrifugación secuencial del plasma reunido de 10 pacientes con cáncer en la fase metastásica. Las diferentesc. fracciones recuperada después de cada etapa se dializaron contra NaCl 0, 15 M, pH 7, 4, que contenía EDTA al 0, 01%. Se realizaron análisis de la transferencia Western en las fracciones indicadas con anticuerpo anti-ApoAII comercial (panel inferior) o anticuerpo anti-PSP de ApoAII (panel superior) utilizando las mismas diluciones que lasindicadas en las figuras 17a a 17b. Los geles se sobrecargaron, lo cual explica la distorsión y las bandas tan grandes. También se realizó un análisis de la transferenciaWestern en el plasma reunido original o un volumen correspondiente de suero deficiente en lipoproteínas (d > 1, 21 g/ml) . d. El HDL purificado se dializó contra EDTA al0, 01%, pH 7, 4, se congeló a -80 ºC y después se liofilizó. Entonces se realizó la deslipidación del HDL liofilizado utilizando cloroformo-metanol enfriado en hielo (2:1, v/v, 5ml por 20 mg de proteína HDL) . Después se realizó una segunda deslipidación utilizando éter dietílico, seguido de una centrifugación (1000 rpm, 5 min, 4 ºC) parasedimentar la proteína deslipidada. Esto se repitió y el sedimento final se secó en una atmósfera de N2 (gaseoso) . El sedimento se redisolvió en Tris 10 mM quecontenía urea 6 M, pH 8. Se realizó un análisis de la transferencia Western en 10 ug de HDL deslipidado utilizando suero preinmunológico, anti-ApoAII comercial o anti-PSP de ApoAII, tal como se describió anteriormente. e. Se realizaron experimentos de cromatografía de afinidad para aislar la forma de PSP de ApoAII utilizando el anticuerpo anti-PSP inmovilizado sobre esferas de matriz. La fracción eluida se analizó mediante transferencia Western utilizando los anticuerpos anti-ApoAII comercial y anti-PSP de ApoAII.

Se realizó un experimento similar al de la figura a., con la excepción de que se utilizó un anticuerpo anti-PSP de ApoCII policlonal de conejo.


 

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