Un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo:

en la que:

R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8, -CN, o haloalquilo C1-8, con tal de que al menos uno de R1 o R2 sea distinto de hidrógeno;

R4 es hidrógeno;

R5 es halógeno o alquilo C1-8;

R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo C6-10 sustituido o sin sustituir, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir y heterociclo de 3 a 10 miembros sustituido o sin sustituir.

Heteroaril piridil y fenil bencenosulfonamidas condensadas como moduladores de CCR2 para el tratamiento de la inflamación

ANTECEDENTES

La presente invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de esos compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables, que son eficaces para inhibir la unión o la función de diversas quimiocinas a receptores de quimiocinas. Como antagonistas o moduladores de los receptores de quimiocinas, los compuestos y las composiciones tienen utilidad en el tratamiento de diversos trastornos, afecciones y enfermedades inmunitarias.

Las quimiocinas, también conocidas como citocinas quimiotácticas, son un grupo de proteínas de peso molecular pequeño que son liberadas por una amplia diversidad de células y que tienen una diversidad de actividades biológicas. Las quimiocinas atraen diversos tipos de células del sistema inmunitario, tales como macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos, y hacen que migren desde la sangre hasta diversos tejidos linfoides y no linfoides. Actúan como mediadores en la infiltración de células inflamatorias en sitios de inflamación, y son responsables del inicio y de la perpetuación de muchas enfermedades inflamatorias (revisadas en Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991) , Schall et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994) ) .

Además de estimular la quimiotaxia, las quimiocinas pueden inducir otros cambios en las células sensibles, que incluyen cambios en la forma de la célula, exocitosis de gránulos, aumento de integrinas, formación de lípidos bioactivos (p.ej., leucotrienos) , estallido respiratorio asociado a la activación de leucocitos, proliferación celular, resistencia a la inducción de la apoptosis y de la angiogénesis. Así, las quimiocinas son agentes desencadenantes tempranos de la respuesta inflamatoria, que provocan la liberación de mediadores inflamatorios, la quimiotaxia y la extravasación a sitios de infección o de inflamación. También son estimuladores de una multitud de procesos celulares que poseen funciones fisiológicas importantes, así como consecuencias patológicas.

Las quimiocinas ejercen su efecto activando los receptores de quimiocinas expresados por las células sensibles. Los receptores de quimiocinas son una clase de receptores acoplados a proteína G, también conocidos como receptores de siete dominios transmembrana, hallados en la superficie de una amplia diversidad de tipos de células tales como leucocitos, células endoteliales, células musculares lisas y células tumorales.

Las quimiocinas y los receptores de quimiocinas se expresan en las células renales intrínsecas y las células infiltrantes durante la inflamación renal (Segerer et al., J. Am. Soc. Nephrol., 11:152-76 (2000) ; Morii et al., J. Diabetes Complications, 17:11-5 (2003) ; Lloyd et al. J. Exp. Med., 185:1371-80 (1997) ; Gonzalez-Cuadrado et al. Clin. Exp. Immunol, . 106: 518-22, (1996) ; Eddy & Giachelli, Kidney Int., 47:1546-57 (1995) ; Diamond et al., Am. J. Physiol., 266:F926-33 (1994) ) . En seres humanos, CCR2 y el ligando MCP-1 están entre las proteínas expresadas en la fibrosis renal, y están correlacionados con el grado de infiltración de macrófagos en el intersticio (Yang et al., Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 81:73-7 (2001) ; Stephan et al., J. Urol., 167:1497-502 (2002) ; Amann et al., Diabetes Care, 26:2421-5 (2003) ; Dai et al., Chin. Med. J. (Engl) , 114:864-8 (2001) ) . En modelos en animales de fibrosis renal, el bloqueo de CCR2 o de MCP-1 conduce a una reducción notable de la gravedad de la inflamación renal (Kitagawa et al., Am. J. Pathol., 165:237-46 (2004) ; Wada et al., Am. J. Pathol., 165:237-46 (2004) ; Shimizu et al., J. Am. Soc. Nephrol., 14:1496-505 (2003) ) .

La artritis reumatoide es una enfermedad crónica de las articulaciones caracterizada por una inflamación sinovial que conduce a la destrucción del cartílago y el hueso. Aunque las causas subyacentes de la enfermedad son desconocidas, se cree que los macrófagos y las células T de tipo Th-1 desempeñan un papel fundamental en el inicio y la perpetuación del proceso inflamatorio crónico (Vervoordeldonk et al., Curr. Rheumatol. Rep., 4:208-17 (2002) ) .

MCP-1 está entre las diversas quimiocinas, que incluyen MIP-1a e IL-8, identificadas en el líquido sinovial reumatoide (Villiger et al., J. Immunol., 149:722-7 (1992) ; Scaife et al., Rheumatology (Oxford) , 43:1346-52 (2004) ; Shadidi et al., Scand. J. Immunol., 57:192-8 (2003) ; Taylor et al., Arthritis Rheum., 43:38-47 (2000) ; Tucci et al., Biomed. Sci. Instrum., 34:169-74 (1997) ) . Los receptores de quimiocinas CCR1, CCR2, CCR3 y CCR5 están aumentados en las articulaciones de ratones artríticos (Plater-Zyberk et al., Immunol. Lett., 57:117-20 (1997) . Se ha demostrado que el bloqueo de la actividad de MCP-1 mediante el uso de un antagonista de CCR2 o un anticuerpo hacia MCP-1 es eficaz para reducir la inflamación de las articulaciones en modelos experimentales de artritis reumatoide (Gong et al., J. Exp. Med., 186:131-7 (1997) ; Ogata et al., J. Pathol., 182:106-14 (1997) ) .

La infiltración de macrófagos mediada por receptores de quimiocinas en los tejidos grasos puede contribuir también a las complicaciones que surgen de la obesidad, una afección que es el resultado del almacenamiento excesivo de grasa en el organismo. La obesidad predispone a los individuos afectados a muchos trastornos, tales como diabetes no insulinodependiente, hipertensión, ictus, y arteriopatía coronaria. En la obesidad, los tejidos adiposos tienen funciones metabólicas y endocrinas alteradas que conducen a una liberación incrementada de ácidos grasos, hormonas, y moléculas pro-inflamatorias. Se cree que los macrófagos del tejido adiposo son una fuente importante de citocinas pro-inflamatorias que incluyen TNF-alfa, iNOS e IL-6 (Weisberg et al., J. Clin. Invest., 112:1796-808 (2003) ) . El desplazamiento de macrófagos al tejido adiposo está mediado probablemente por MCP-1 producido por los adipocitos (Christiansen T, et al., Int J Obes (Lond) . Enero de 2005; 29 (1) :146-50; Sartipy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100:7265-70 (2003) ) .

El MCP-1 elevado puede inducir la diferenciación de los adipocitos y la resistencia a la insulina, y contribuir a las patologías asociadas a la hiper-insulinemia y la obesidad. MCP-1 se sobreexpresa en el plasma en ratones obesos en comparación con los controles delgados, y el tejido adiposo blanco es una fuente importante. También se ha demostrado que MCP-1 acelera la cicatrización de heridas, y tiene un efecto angiogénico directo sobre las células epiteliales, y puede desempeñar un papel directo en la remodelación del tejido adiposo en la obesidad. (Sartipy P, Loskutoff DJ., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 100:7265 (2003) ) .

Los niveles plasmáticos de MCP-1 están sustancialmente incrementados en los ratones con obesidad inducida por la dieta (DIO) , y se ha identificado una correlación intensa entre los niveles plasmáticos de MCP-1 y el peso corporal. Además, la elevación de MCP-1 inducida por una dieta elevada en grasas provoca cambios en la población de monocitos positivos para CD11b en los ratones DIO. (Takahashi K, et al., J. Biol. Chem., 46654 (2003) ) .

Además, se cree que la inflamación crónica en el tejido graso desempeña un papel crucial en el desarrollo de la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad (Xu H, et al., J Clin Invest. dic. de 2003; 112 (12) :1821-30) . Se ha propuesto que la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad es, al menos en parte, una enfermedad inflamatoria crónica iniciada en el tejido adiposo. Muchos genes específicos de los macrófagos y de la inflamación están drásticamente activados en el tejido adiposo blanco en modelos de ratón de obesidad genética e inducida por una dieta elevada en grasas (DIO) , y esta activación precede a un incremento drástico de la insulina circulante.

Se descubrieron niveles incrementados de expresión de CCR2 de monocitos y proteína-1 quimioatrayente de monocitos en pacientes con diabetes mellitus (Biochemical and Biophysical Research Communications, 344 (3) :780-5 (2006) ) en un estudio que implicó a pacientes diabéticos. Las concentraciones séricas de MCP-1 y la expresión superficial de CCR2 en monocitos en los pacientes diabéticos fueron significativamente mayores que en los no diabéticos, y los niveles séricos de MCP-1 se correlacionaron con HbA1c, triglicéridos, IMC, hs-CRP. Los niveles de expresión superficial de CD36 y CD68 en los monocitos se incrementaron significativamente en los pacientes diabéticos y aumentaron más... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (II) o una sal del mismo:

en la que:

R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8, -CN, o haloalquilo C1-8, con tal de que al menos uno de R1 o R2 sea distinto de hidrógeno; R4 es hidrógeno; R5 es halógeno o alquilo C1-8;

R11 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, arilo C6-10

sustituido o sin sustituir, heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido o sin sustituir y heterociclo de 3 a 10 miembros sustituido o sin sustituir.

2. El compuesto o la sal de la reivindicación 1, en el que R1 es Cl.

3. El compuesto o la sal de la reivindicación 2, en el que R2 es -CF3.

4. El compuesto o la sal de la reivindicación 3, en el que R5 es Cl o metilo.

15 5. El compuesto o la sal de la reivindicación 4, en el que R5 es metilo.

6. El compuesto o la sal de la reivindicación 1, en el que R1 es Cl, R2 es CF3, y R5 es Cl.

7. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

20 8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el compuesto es

9. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que el compuesto es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es la sal sódica de 4-Cloro-N-[5-metil-2- (7H10 pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-carbonil) -piridin-3-il]-3-trifluorometil-bencenosulfonamida.

12. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

13. Un método para la modulación de la función de CCR2 en una célula in vitro, que comprende poner en contacto la

célula con una cantidad moduladora de CCR2 del compuesto o sal o composición de cualquiera de las 15 reivindicaciones 1-12.

14. Un compuesto, sal o composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para el uso en el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por CCR2 en el que dicha afección o enfermedad mediada por CCR2 se selecciona del grupo que consiste en aterosclerosis, reestenosis, fibrosis renal, diabetes tipo 2, y cáncer.

15. Un compuesto, sal o composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para el uso en el tratamiento de

una afección o enfermedad mediada por CCR2 en el que dicha afección o enfermedad mediada por CCR2 se selecciona del grupo que consiste en enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, diabetes no insulinodependiente, fibrosis pulmonar, rechazo de trasplante, enfermedad de injerto contra el hospedador, psoriasis, dermatitis atópica, y asma.

16. Un compuesto, sal o composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para el uso en el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por CCR2 en el que dicha afección o enfermedad mediada por CCR2 se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, obesidad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, síndrome de neumonía idiopática, y enfermedades alérgicas.

17. El compuesto de la reivindicación 10 ó 11 en forma cristalina.

18. El compuesto de la reivindicación 17, en el que dicha forma cristalina tiene una difracción de rayos X en polvo que comprende los siguientes valores de 2-theta ± 0, 2 medidos mediante el uso de radiación CuKa: 6, 9, 7, 7, 20, 0, 24, 3, 24, 7, y 25, 1.

19. El compuesto de la reivindicación 18, en el que dicha forma cristalina tiene una difracción de rayos X en polvo que comprende los siguientes valores de 2-theta ± 0, 2 medidos mediante el uso de radiación CuKa: 6, 9, 7, 7, 10, 6, 11, 3, 11, 8, 12, 5, 13, 7, 15, 1, 15, 3, 16, 1, 16, 9, 17, 3, 18, 2, 18, 5, 19, 5, 20, 0, 21, 6, 21, 8, 22, 6, 24, 3, 24, 7, 25, 1, 25, 6, 26, 3, 27, 5, 28, 5, 28, 8, 29, 3, 31, 4, y 32, 4.