Compuesto representado por la formula estructural: **Fórmula**

Hemifumarato de un derivado de pirazol

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto (nombre químico: hemifumarato dihidratado de 3- (3-{4-[3- (β-Dglucopiranosiloxi) -5-isopropil-1H-pirazol-4-ilmetil]-3-metilfenoxi}-propilamino) -2, 2-dimetilpropionamida; en lo sucesivo abreviado algunas veces como "hemifumarato dihidratado ") representado por la fórmula:

que presenta una actividad inhibitoria sobre el SGLT1 humano y resulta útil como agente para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con la hiperglucemia como la diabetes, la tolerancia alterada a la glucosa, 15 la glucemia en ayunas alterada, las complicaciones diabéticas o la obesidad, y una enfermedad asociada con el aumento de los niveles de galactosa en sangre tal como la galactosemia.

Técnica anterior

Aunque se describe un compuesto representado por la fórmula:

que presenta una actividad inhibitoria sobre el SGLT1 humano y resulta útil como agente para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con la hiperglucemia tal como la diabetes, la tolerancia alterada a la glucosa, la glucemia en ayunas alterada, las complicaciones diabéticas o la obesidad, y una enfermedad asociada con el aumento del nivel de galactosa en sangre como la galactosemia (véase la patente de referencia 1) , no se ha informado acerca de ninguna sal concreta del compuesto. Patente de referencia 1: folleto de publicación internacional Nº 2004/018491.

Descripción de la Invención

Objetos a ser resueltos por la invención

El compuesto (B) descrito en la patente de referencia 1 es un material amorfo. Tal como se describe en los ejemplos de ensayo que se mencionan más adelante (ensayos de estabilidad en almacenamiento) , se observaron la disminución de la pureza debida a la descomposición del compuesto y la delicuescencia. Debido a la mala estabilidad en almacenamiento, se requiere una mejora de la propiedad fisicoquímica para usar el compuesto (B) como sustancia farmacéutica.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar una forma diferente del compuesto (B) anteriormente indicado, que tenga una gran estabilidad en almacenamiento y sea utilizable para una sustancia farmacéutica.

Medios de resolver los objetos

Los autores de la presente invención han estudiado intensamente para resolver el objetivo anteriormente indicado. Como resultado, los autores de la presente invención descubrieron que el hemifumarato dihidratado de 3- (3-{4-[3- (β

D-glucopiranosiloxi) -5-isopropil-1H-pirazol-4-ilmetil]-3-metilfenoxi}propilamino) -2, 2 dimetilpropionamida tiene una estabilidad en almacenamiento realmente excelente y una propiedad cristalina extremadamente buena y resulta adecuado para la preparación industrial, y por lo tanto resulta adecuado para una sustancia farmacéutica, logrando así la presente invención.

Es decir, la presente invención se refiere a:

[1] un compuesto representado por la fórmula química estructural (A) anteriormente indicada; [2], el compuesto tal como se ha descrito en el punto [1] anteriormente indicado, que es cristalino;

[3] el compuesto tal como se ha descrito en el punto [2] anteriormente indicado, que tiene picos característicos en ángulos de difracción (2θ (°) ) de 7, 6 ± 0, 1, 10, 8 ± 0, 1, 13, 0 ± 0, 1, 13, 3 ± 0, 1, 22, 9 ± 0, 1 y 27, 2 ± 0, 1 en un diagrama de difracción de rayos X en polvo; [4], el compuesto tal como se ha descrito en el punto [2] anteriormente indicado, que tiene picos endotérmicos a aproximadamente 76°C y aproximadamente 129°C en un gráfico del diferencial térmico;

[5] el compuesto tal como se ha descrito en el punto [2] anteriormente indicado, que tiene picos característicos en los valores de desplazamiento químico (δ (ppm) ) de 132, 8 ± 0, 2 y 102, 3 ± 0, 2, y 76, 9 ± 0, 2 y 26, 9 ± 0, 2 en un gráfico del espectro 13C-NMR en estado sólido.;

[6] una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto tal como se ha descrito en cualquiera de los puntos [1] a [5] anteriormente indicados;

[7] la composición farmacéutica tal como se ha descrito en el punto [6] anteriormente indicado, para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con la hiperglucemia o una enfermedad asociada con el aumento del nivel de galactosa en sangre;

[8] un medicamento que comprende un compuesto tal como se ha descrito en cualquiera de los puntos [1] a [5] anteriormente indicados en combinación con cualquiera de sulfonilureas y glinidas;

[9] el medicamento tal como se ha descrito en el punto [8] anteriormente indicado, que comprende un compuesto tal como se ha descrito en cualquiera de los puntos [1] a [5] anteriormente indicados en combinación con gliclazida o hidróxido de calcio de la mitiglinida;

[10] el medicamento tal como se ha descrito en los puntos [8] ó [9] anteriormente indicados, para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con la hiperglucemia, y similares.

35 Efectos de la Invención

El hemifumarato dihidratado de la presente invención no presenta delicuescencia durante el almacenamiento a largo plazo y no presenta casi ninguna disminución de la pureza, y por lo tanto, tiene una excelente estabilidad en almacenamiento. Además, el hemifumarato dihidratado tiene una propiedad cristalina extremadamente buena y una fluidez excelente. De esta manera, por ejemplo, el hemifumarato dihidratado es fácil de utilizar para la formulación. Además, dado que el hemifumarato dihidratado puede ser purificado a alta pureza mediante un método conveniente, resulta adecuado para la preparación industrial.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

45 El hemifumarato dihidratado de la presente invención puede prepararse, por ejemplo, mediante un método descrito más adelante.

Es decir, el hemifumarato dihidratado puede obtenerse mezclando el compuesto (B) anteriormente indicado, que pueden prepararse mediante un método descrito en la patente de referencia 1 o un método similar al mismo, y 1/2 equivalentes de ácido fumárico en un disolvente bueno apropiado, disolviendo la mezcla por calentamiento y añadiendo opcionalmente al mismo un disolvente pobre apropiado, y aislando posteriormente el precipitado de hemifumarato por enfriamiento en reposo, bajo enfriamiento con agua o aproximadamente a temperatura ambiente. En este caso, el hemifumarato se obtiene como un solvato cristalino con un disolvente a utilizar (por ejemplo, cuando 55 se utiliza etanol, se obtiene un solvato cristalino de etanol) , y el cristal de hemifumarato dihidratado puede prepararse mediante almacenando el solvato cristalino bajo humidificación.

Los disolventes buenos incluyen cualquier disolvente que no interfiera con la formación de la sal, y por ejemplo, pueden utilizarse alcoholes tales como metanol, etanol, 1-propanol o similares, agua o similares. Además, los disolventes buenos pueden utilizarse como una mezcla de dos o más disolventes buenos.

Como disolventes pobres pueden utilizarse, por ejemplo, ésteres de ácidos carboxílicos tales como acetato de etilo o similares, hidrocarburos tales como heptano, tolueno o similares, éteres tales como éter isopropílico, éter dietílico, terc-butil-metil-éter o similares, cetonas tales como metiletilcetona o similares, o acetonitrilo o similares. Además, los 65 disolventes pobres pueden utilizarse como una mezcla de dos o más disolventes pobres.

El hemifumarato dihidratado de la presente invención puede purificarse opcionalmente por recristalización del hemifumarato dihidratado que se prepara mediante el método anteriormente indicado y similares utilizando un disolvente de recristalización apropiado tal como el disolvente mixto etanol-éter isopropílico, el disolvente mixto etanol-tolueno, el disolvente mixto etanol-agua, el disolvente mixto metanol-éter isopropílico, el disolvente mixto metanol-acetato de etilo o similares.

En la ensayo de estabilidad en almacenamiento tal como se describe más adelante, puesto que se observó la delicuescencia desde el punto inicial del experimento en el 3- (3-{4-[3- (β-D-glucopiranosiloxi) -5-isopropil-1H-pirazol-4ilmetil]-3-metilfenoxi}propilamino) -2, 2-dimetilpropionamida 3/4 fumarato dihidratado (en lo sucesivo a veces abreviado como el "dihidratado de 3/4 fumarato") del Ejemplo Comparativo 1 como cristalino, además, se observó la notable disminución... [Seguir leyendo]

1. Compuesto representado por la fórmula estructural:

2. Compuesto según la reivindicación 1, que es cristalino.

3. Compuesto según la reivindicación 2, que tiene picos característicos en los ángulos de difracción (2θ (°) ) de 10 7, 6 ± 0, 1, 10, 8 ± 0, 1, 13, 0 ± 0, 1, 13, 3 ± 0, 1, 22, 9 ± 0, 1 y 27, 2 ± 0, 1 en un diagrama de difracción de rayos X en polvo.

4. Compuesto según la reivindicación 2, que tiene picos endotérmicos a aproximadamente 76°C y aproximadamente 129°C en un gráfico del diferencial térmico (velocidad de calentamiento: 10°C/min) .

5. Compuesto según la reivindicación 2, que tiene picos característicos en los valores de desplazamiento químico (δ (ppm) ) de 132, 8 ± 0, 2 y 102, 3 ± 0, 2, y 76, 9 ± 0, 2 y 26, 9 ± 0, 2 en un gráfico del espectr.

13. NMR en estado sólido.

6. Composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 20

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6 para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con la hiperglucemia o una enfermedad asociada con el aumento del nivel de galactosa en sangre.