Fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il)-[4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il]metanona cristalino hidratado.

Fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona cristalino

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con nuevas formas cristalinas de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4fluorofenetil) piperazin-1-il] metanona, con una composición farmacéutica que contiene tales formas y con un proceso para preparar tales formas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

(3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona (pruvanserina) es un antagonista del receptor de 5-HT2A altamente selectivo útil en el tratamiento de un número de trastornos modulados por 5-HT2A que incluyen depresión y trastornos del sueño, como se describe en WO 01/007435. Los métodos para preparar (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4- fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona y la sal de clorhidrato también se describen en la presente. Los métodos de síntesis adicionales se describen en WO 02/059092 y WO 05/009792.

Aunque (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]-metanona es un agente farmacológico efectivo, la sal de clorhidrato exhibe algunas dificultades técnicas relacionadas con su estado polimórfico.

Esta forma sólida de la sal convierte desde una forma polimórfica en una segunda forma polimórfica, metaestable, pobremente cristalina, con la compresión durante el proceso de manufacturación. Es desventajoso para una formulación que comprende una pluralidad de formas cristalinas de un ingrediente activo en que pueden tener diferentes biodisponibilidades y/o estabilidad. Incluso las ligeras variaciones en las condiciones de producción pueden comprometer la reproducibilidad de la forma cristalina y, por lo tanto, el desempeño del producto formulado. Además, los materiales pobremente cristalinos son típicamente menos deseables que los materiales altamente cristalinos debido a que, en general, son más difíciles de manejar durante los procesos de formulación.

Dado lo anterior, es farmacológicamente deseable y comercialmente ventajoso encontrar una forma cristalina estable que no se convierta a otras formas polimórficas cristalinas durante el procesamiento, formulación y/o almacenamiento adicionales. De forma independiente, sería ventajoso encontrar una forma cristalina físicamente más conveniente para el procesamiento de la formulación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona (a continuación “la sal de fosfato”) tiene distintas ventajas sobre la forma de la sal de clorhidrato conocida anteriormente.

Las nuevas formas cristalinas se caracterizan por, inter alia, difractometría de pulverización de rayos X o alternativamente, espectrometría de resonancia magnética nuclear de estado sólido. Una modalidad preferida de la presente invención proporciona un fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona cristalino hidratado de la Forma I (Forma I) . La forma I se caracteriza como un hidrato no estequiométrico en que mantiene agua, aproximadamente 1.2% en peso del compuesto (hasta aproximadamente 1/3 mol de agua por mol de compuesto) dentro de la red cristalina cuando está en equilibrio con una humedad relativa de aproximadamente 5% a aproximadamente 95%.

Una modalidad adicional de la invención proporciona un fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1il]metanona anhidro.

Las modalidades adicionales de la presente invención proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden ya sea la forma I o el anhidro como un ingrediente activo en asociación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Las formas cristalinas de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona hidratado de la Forma I y fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4- fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona anhidro pueden obtenerse como se describe en los Ejemplos. Las formas cristalinas y los solvatos pueden caracterizarse por, inter alia, difracción de pulverización de rayos X y/o por espectrometría de resonancia magnética nuclear de estado sólido (SSNMR, por sus siglas en inglés) usando las técnicas bien conocidas en la técnica, como, por ejemplo, pero no se limitan a los métodos esencialmente como se describe a continuación.

La invención también se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden la Forma I o anhidro como un ingrediente activo en asociación con uno o más vehículos, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones pueden administrarse mediante una variedad de rutas que incluyen oral, bucal, intranasal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular y pulmonar. Tales composiciones farmacéuticas y procesos para prepararlas son bien conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et ah, eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995) .

Las composiciones se formulan de preferencia en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg, más usualmente de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 300 mg, del ingrediente activo. El término “forma de dosificación unitaria” se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosificaciones unitarias para los pacientes, que contiene cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con por lo menos un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado.

SÍNTESIS Y CRISTALIZACIÓN DE LA SAL

Los métodos de síntesis para obtener (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) -piperazin-1-il]metanona son conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, WO 01/07435, WO 02/059092 y WO 05/009792) . La sal de fosfato puede cristalizarse o subsecuentemente re-cristalizarse empleando una variedad de métodos de cristalización. En general, la (3-ciano-1Hindol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona puede adicionarse a un recipiente de reacción apropiado con cualquier solvente farmacéuticamente aceptable a temperatura ambiente y agitarse hasta que el sólido se disuelva. Si el sólido no se disuelve, la mezcla puede calentarse a una temperatura apropiada y/o puede adicionarse solvente adicional para producir una solución homogénea. Después puede adicionarse ácido fosfórico, de preferencia entre aproximadamente 1.1 y aproximadamente 1.5 equivalentes, a la mezcla de reacción seguido de agitación a una temperatura apropiada. Después de agitar durante un tiempo apropiado y enfriar a temperatura ambiente (si es necesario) , el sólido cristalino puede aislarse, como por ejemplo, por filtración y/o remoción del solvente. Las concentraciones apropiadas de ácido fosfórico oscilan típicamente del concentrado comercialmente disponible (aproximadamente 86% en peso) a aproximadamente 1 M en agua o menor. Las concentraciones preferidas del ácido fosfórico son de aproximadamente 1 M a aproximadamente 2 M para facilidad de control de la adición y cristalización.

Los solventes apropiados incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, propan-1-ol, propan-2-ol, butan-2-ol, tetrahidrofurano, acetona y similares. Las temperaturas apropiadas para la formación de la sal oscilan típicamente entre aproximadamente 50°C a aproximadamente 75°C dependiendo del solvente. Un intervalo de temperatura preferido para la formación de la sal es de la temperatura a la que la (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona es soluble hasta la temperatura de reflujo del solvente. En principio, podría usarse un solvente que no se disuelve totalmente la (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona. Sin embargo, esto podría resultar en una suspensión para suspender la conversión de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona a la sal.

Las temperaturas de aislamiento oscilan por lo regular entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 22°C. La sal tiene una baja solubilidad en todos los sistemas de solventes probados, de modo que esta variable se considera que tiene poco impacto en el campo o procesamiento.

Ejemplo 1. Fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]-metanona hidratado de la Forma I

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1. Fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona cristalino hidratado.

2. Fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona cristalino hidratado de la Forma I, caracterizado porque un patrón de difracción de pulverización de rayos X de radiación de CuKa comprende picos a valores 28 de 8.1 y 15.6.

3. El fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona cristalino hidratado de la Forma I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque un patrón de difracción de pulverización de rayos X de radiación de CuKa comprende picos a valores 28 de 8.1, 15.6 y 17.4.

4. El fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona cristalino hidratado de la Forma I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque un patrón de difracción de pulverización de rayos X de radiación de CuKa comprende picos a valores 28 de 8.1, 15.6, 17.4 y 18.5.

5. El fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona cristalino hidratado de la Forma I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque un patrón de difracción de pulverización de rayos X de radiación de CuKa comprende picos a valores 28 de 8.1, 15.6, 17.4, 18.5 y 21.9.

6. El fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona cristalino hidratado de la forma I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 4 ó 5, caracterizado además porque un patrón de difracción de pulverización de rayos X de radiación de CuKa comprende un doblete de picos a valores 28 de 12.0 y 12.2.

7. El fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona cristalino hidratado de la Forma I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque un espectro de resonancia magnética nuclear 13C de estado sólido comprende picos de cambio químico a 84.0-84.7 ± 0.2 y 166.8-167.5 ± 0.2 ppm.

8. El fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona cristalino hidratado de la Forma I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el espectro de resonancia magnética nuclear 13C de estado sólido comprende picos de cambio químico a 84.0-84.7 ± 0.2, 166.8-167.5 ± 0.2 y 159.8-160.7 ± 0.2 ppm.

9. Fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona cristalino anhidro.

10. El fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona cristalino anhidro de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque un patrón de difracción de pulverización de rayos X de radiación de CuKa comprende picos a valores 28 de 8.0 y 12.5.

11. El fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona cristalino anhidro de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque un patrón de difracción de pulverización de rayos X de radiación de CuKa comprende picos a valores 28 de 8.0, 12.5 y 18.3.

12. El fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona cristalino anhidro de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque un patrón de difracción de pulverización de rayos X de radiación de CuKa comprende picos a valores 28 de 8.0, 12.5, 18.3 y 15.8.

13. El fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona cristalino anhidro de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque un patrón de difracción de pulverización de rayos X de radiación de CuKa comprende picos a valores 28 de 8.0, 12.5, 18.3, 15.8 y 23.3.

14. Composición, caracterizada porque comprende fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1il]metanona cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 como un ingrediente activo en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

15. Composición farmacéutica en la forma de dosificación unitaria, caracterizada porque comprende entre aproximadamente 0.1 y 500 mg de fosfato de (3-ciano-1H-indol-7-il) -[4- (4-fluorofenetil) piperazin-1-il]metanona cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 como un ingrediente activo en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.