Composición en forma de un comprimido que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel e isomalt.

Formulaciones farmacéuticas que contienen clopidogrel

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevas formulaciones farmacéuticas estables para la administración oral de sales farmacéuticamente aceptables de clopidogrel. Específicamente, se refiere a formulaciones farmacéuticas orales que contienen una sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel e isomalt.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Clopidogrel es un inhibidor de la agregación de las plaquetas sanguíneas y un principio activo farmacéutico antitrombótico conocido. Es eficaz en el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades vasculares asociadas con las plaquetas tales como accidente cerebrovascular, arteriosclerosis, infarto de miocardio, angina de pecho, arritmia, enfermedad arterial periférica y enfermedad de Burger. Al inhibir la agregación plaquetaria, clopidogrel reduce la posibilidad de obstrucción arterial.

El nombre químico de clopidogrel es (S) -alfa- (2-clorofenil) -6, 7-dihidro-tieno[3, 2-c]piridin-5 (4H) -acetato de metilo, con número de registro CAS 113665-84-2 y la fórmula estructural I.

MeO O

Cl N

S

I

Los números de registro CAS para sales relacionadas son: 120202-65-5 para clorhidrato de clopidogrel, 120202-677 para bromhidrato de clopidogrel, 120202-66-6 para hidrogenosulfato de clopidogrel, 744256-72-2 para mesilato de clopidogrel, 7744256-69-7 para besilato de clopidogrel.

Se da a conocer la síntesis de clopidogrel, entre otras patentes y solicitudes de patente, en el documento EP0099802B1. Se describen algunas sales de clopidogrel en el documento EP0281459A. El documento EP1756116 describe diferentes formas polimórficas (formas A, B, C y D) de bromhidrato de clopidogrel y el documento EP1087976 describe diferentes polimorfos (formas I y II) de hidrogenosulfato de clopidogrel.

Clopidogrel se comercializa como Plavix® e Iscover®. Los productos están en forma de comprimidos que comprenden una cantidad de la sal de hidrogenosulfato equivalente a 75 mg de la base libre. Los comprimidos comercializados actualmente usan aceite de ricino hidrogenado, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, manitol, celulosa microcristalina y polietilenglicol 6000 como excipientes, y están recubiertos. La formulación previa registrada en las agencias reguladoras usaba diferentes excipientes.

El perfil de disolución deseado muestra una disolución de al menos el 80% a los 30 minutos en 1000 ml de una disolución de pH 2, 0 con paletas que giran a 50 rpm según la disolución descrita en la monografía de clopidogrel de la USP30.

En el documento EP0099802B1, se describe el uso de lactosa, azúcar blanco o glas, almidón de maíz o arroz, ácido algínico, estearato de magnesio, goma arábiga, goma laca, glucosa, cera blanca y de carnauba, parafina y nuevo cochinealin para preparar comprimidos que comprenden clopidogrel. El documento EP0281459A describe los mismos excipientes pero su uso se limita al isómero dextrógiro del clopidogrel y sus sales. En esta solicitud, se dan a conocer explícitamente las sales de clorhidrato, hidrogenosulfato, bromhidrato y de taurocolato.

Los documentos EP1161956A1 y WO2004026879 describen una formulación farmacéutica que contiene sales de clopidogrel usando un procedimiento de granulación con excipientes específicos.

El documento WO2005070464 describe una formulación de comprimido de bisulfato de clopidogrel en la que se usa aceite vegetal hidrogenado como lubricante y celulosa microcristalina y lactosa monohidratada como diluyentes.

El documento EP1310245 describe composiciones farmacéuticas de comprimido que comprenden bisulfato de clopidogrel y un lubricante seleccionado de estearato de zinc, estearil-fumarato de sodio y ácido esteárico. Estos comprimidos usan metilcelulosa como carga/aglutinante. El documento afirma que los comprimidos deben excluir preferiblemente la celulosa microcristalina que inhibe la disolución.

El documento WO2007008045 describe formulaciones de bisulfato de clopidogrel que contienen aceite de ricino hidrogenado y estearil-fumarato de sodio como lubricantes y celulosa microcristalina, almidón y manitol como diluyentes.

El documento WO2007049868 describe una formulación farmacéutica que contiene hidrogenosulfato de clopidogrel que usa una razón específica de almidón y celulosa.

El documento WO2007091279 describe formulaciones de hidrogenosulfato de clopidogrel que usan dibehenato de glicerol como lubricante y lactosa anhidra y celulosa microcristalina como diluyentes. Este documento también afirma que el uso de celulosa microcristalina en dichas formulaciones no retrasa la disgregación ni la disolución.

El documento EP1847258 describe formulaciones que contienen clopidogrel y una glicerina parcialmente protegida.

Clopidogrel es inestable, sensible a la humedad y a algunos excipientes (por ejemplo, estearato de magnesio, tal como se afirma en el documento EP1310245) y con baja solubilidad en agua a un pH que no sea ácido.

Además, los inventores han descubierto que algunas formulaciones descritas en la técnica, tales como las que contienen estearil-fumarato de sodio, dan como resultado un alto nivel de impurezas en condiciones de control de la estabilidad; en general, también se ha descubierto que los excipientes que contienen sales de metales alcalinos o alcalinotérreos tienden a aumentar las impurezas durante el almacenamiento como lo hacen los excipientes que contienen agua o proclives a absorberla.

Los inventores también han descubierto que incluso los comprimidos de hidrogenosulfato de clopidogrel comerciales (Plavix®) no cumplen las especificaciones de perfil de disolución e impurezas cuando se almacenan a 40º C y una humedad del 75% durante seis meses.

Por lo tanto, la formulación de sales de clopidogrel farmacéuticamente aceptables es un reto para los científicos dedicados a la formulación para obtener comprimidos que muestren buenas propiedades químicas, es decir comprimidos en los que no se degrada el clopidogrel y no se generan impurezas ni compuestos de degradación durante el almacenamiento, y que tienen buena resistencia a la rotura y un perfil de disolución deseado.

Considerando todo esto, existe una necesidad en la técnica de desarrollar nuevas formulaciones orales de sales farmacéuticamente aceptables de clopidogrel en forma de un comprimido que permiten una buena estabilidad en almacenamiento junto con un perfil de disolución deseado.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los autores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que el uso de isomalt como diluyente permite la obtención de formulaciones farmacéuticas estables de sales farmacéuticamente aceptables de clopidogrel en forma de un comprimido, que también muestran un perfil de disolución deseable. Los ejemplos proporcionados muestran que las formulaciones farmacéuticas de la presente invención son estables en cuanto a las propiedades químicas y el perfil de disolución a 40º C a una humedad relativa del 75% durante al menos 30 días. De hecho, el perfil de disolución de estas formulaciones tras 30 días mostró una disolución de más del 80% a los 30 minutos y buenas propiedades químicas. Por lo tanto, la presente invención se refiere a una composición en forma de un comprimido que comprende isomalt y una sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel.

En una realización particular, la composición de la invención comprende además un disgregante.

En otra realización particular, la composición de la invención comprende además un lubricante.

En una realización particular, dicho comprimido puede prepararse mediante compresión directa, granulación en húmedo o granulación en seco. Asimismo, dicho comprimido opcionalmente puede recubrirse con película.

Finalmente, la presente invención se refiere a una composición que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel y estearato de sacarosa.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención describe una composición en forma de un comprimido que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel e isomalt como diluyente. El uso de isomalt como diluyente permite obtener, inesperadamente, formulaciones farmacéuticas estables que comprenden sales farmacéuticamente aceptables de clopidogrel... [Seguir leyendo]

1. Composición en forma de un comprimido que comprende una sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel e isomalt.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel se selecciona del grupo que consiste en hidrogenosulfato de clopidogrel, bromhidrato de clopidogrel, clorhidrato de clopidogrel, besilato de clopidogrel y mesilato de clopidogrel.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel es bromhidrato de clopidogrel.

4. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel es hidrogenosulfato de clopidogrel.

5. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel es besilato de clopidogrel.

6. Composición según la reivindicación 3, en la que el bromhidrato de clopidogrel es la forma A del bromhidrato de clopidogrel.

7. Composición según la reivindicación 4, en la que el hidrogenosulfato de clopidogrel es la forma 1 del hidrogenosulfato de clopidogrel.

8. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la cantidad de isomalt está comprendida entre el 30 y el 65% en peso, más preferiblemente entre el 39 y el 50% en peso, con respecto al peso total de la composición.

9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que se selecciona el isomalt para que tenga una razón en peso de 1, 1-GPM·2H2O con respecto a 1, 6-GPS comprendida entre 1:6 y 4:1, más preferiblemente entre 1:4 y 2:1.

10. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende además un lubricante, opcionalmente mezclado con talco.

11. Composición según la reivindicación 10, en la que el lubricante se selecciona de uno o más de los siguientes: dibehenato de glicerol, aceites vegetales hidrogenados, ésteres de mono/di/tri-palmitato/estearato de glicerol, macrogol 3000-6000, ácido esteárico, poloxámeros y ésteres de sacarosa de ácidos grasos.

12. Composición según la reivindicación 11, en la que el lubricante es estearato de sacarosa.

13. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que la cantidad del lubricante es del 0, 5-7% en peso, más preferiblemente es del 1-5% en peso, con respecto al peso total de la composición.

14. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende además un disgregante.

15. Composición según la reivindicación 14, en la que el disgregante se selecciona de uno o más de los siguientes: crospovidona, hidroxipropilcelulosa y otra clase de almidón seleccionado de almidón de maíz, almidón de patata, alfa-almidón parcial e hidroxipropil-almidón.

16. Composición según la reivindicación 14 ó 15, en la que la cantidad del disgregante es del 1 al 20% en peso, más preferiblemente es del 2 al 15% en peso con respecto al peso total de la composición.

17. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene la siguiente formulación cuantitativa: sal farmacéuticamente aceptable de clopidogrel.

2. 50% en peso isomalt.

3. 65% en peso

disgregante: 1-20% en peso lubricante: 0, 5-7% en peso.

18. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además se recubre con película.

19. Procedimiento para la preparación de una composición según se ha definido en las reivindicaciones 1 a 17 mediante compresión directa, granulación en húmedo o granulación en seco de sus componentes.