La presente invención se refiere a una composición formada por un tensioactivo catiónico que es un diacilglicerol derivado de arginina y al menos un fosfolípidos.

La estructura de esta composición confiere propiedades antibacterianas y antileishmanicas, con un menor poder hemolítico, por lo que son adecuadas para su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias y protozoos.

Formulaciones de lipoaminoácidos catiónicos con menor poder hemolítico basadas en la formación de pares cataniónicos.

La presente invención se refiere a una composición formada por un tensioactivo catiónico que es un diacilglicerol derivado de arginina y al menos un fosfolípidoyasuuso como antibacteriano y antileishmanico.

Estado de la técnica anterior Los diacilglicerol derivados de arginina se sintetizaron con el objetivo de mejorar y abaratar los tensioactivos antimicrobianos existentes. Su uso en alimentos y aplicaciones cosméticas, así como desinfectantes tópicos, han sido estudiados ampliamente (Vinardell, M.P.; Benavides, T.; Mitjans, M.; Infante, M.R.; Clapes, P.; Clothier, R. Food Chem Toxicol 2008, 46, 3837-3841) . La estructura de estos compuestos consiste en un esqueleto central formado por el glicerol, una parte hidrófoba formada por ácidos alifáticos unidos al glicerol en las posiciones 1 y 2 mediante enlaces éster y una parte de carácter polar formada por un residuo de arginina unido al glicerol en la posición 3 mediante un enlace éster (Pérez, L.; Infante, M.R.; Angelet, M.; Clapes, P.; Pinazo, A. Prog Colloid Polym Sci 2004, 123, 210-216; Pérez, L.; Infante, M.R.; Pons, R.; Moran, M.C.; Vinardell, P.; Mitjans, M.; Pinazo, A. Colloids Surf B 2004, 35, 235-242) . Estructuralmente se pueden considerar análogos de fosfolípidos con una funcionalidad mixta entre los lipoaminoácidos y triglicéridos. Además, la inclusión de un aminoácido favorece su biodegradabilidad. La modulación de sus propiedades físico-químicas, y por tanto de sus actividades biológicas asociadas, (Pinazo, A.; Pérez, L.; Infante, M.R.; Pons, R. Phys Chem Chem Phys 2004, 6, 1475-1481) , se logra mediante la variación de su balance carga-hidrofobicidad, ya sea por acetilación del grupo α-amino o bien por la variación de la longitud de la cadena hidrofóbica, dando lugar a una amplia colección de análogos con diferentes comportamientos en sistemas biológicos.

Las vesículas cataniónicas han sido ampliamente utilizadas como promotores de reacciones químicas y enzimáticas y, más recientemente, como vehículo para facilitar la liberación de ADN o de otros fármacos de tamaño pequeño en células eucariotas (Bramer, T.; Dew, N.; Desmán, K. J Pharm Pharmacol 2007, 59, 1319-1334) . Los tensioactivos iónicos utilizados en la preparación de las mezclas cataniónicas pueden ser de una o múltiples cadenas. Mezclando tensioactivos de una cadena de carga opuesta da lugar a tensioactivos cataniónicos de pseudo-doble-cadena (Kamenka, N.; Chorro, M.; Talmon, Y.; Zana, R.; Colloids Surf 1992, 67, 213-222) . Sin embargo, la mayor parte de la literatura se centra en tensioactivos de simple-doble cadena, formando mezclas cataniónicas de pseudo-triple cadena (Marques, E.F.; Brito, R.O.; Silva, S.G.; Rodríguez-Borges, J.E.; Vale, M.L.; Gomes, P.; Araújo, M.J.; Sóderman, O. Langmuir 2008, 24, 11009-11017) .

Descripción de la invención En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula (I)

donde m y n son iguales o diferentes y tienen un valor entre6y18 R1 es -CO-R2 o-H R2 es alquilo C1-C10, X es un halogenuro o sus derivados o solvatos; y al menos un fosfolípido.

El término "alquilo" se refiere, en la presente invención, a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. Preferiblemente el grupo alquilo tiene entre1y3 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, azida, ácido carboxílico o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de entre amino, amido, éster carboxílico, éter, tiol, acilamino o carboxamido.

Preferiblemente, en la composición descrita anteriormente el fosfolípido es anfótero. Más preferiblemente dicho fosfolípido anfótero es dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) .

Preferiblemente, en la composición descrita anteriormente el fosfolípido es aniónico. Más preferiblemente dicho fosfolípido aniónico se selecciona entre L-α-fosfatidil-DL-glicerol (PG) , diacilfosfatidilserina, diacilfosfatidilinositol o 1, 2-diacil-sn-glicero-3-fosfato sal monosódica.

Las longitudes de cadena hidrófoba del fosfolípido utilizado en la presente invención pueden ser variables, y dado que se busca biocompatibilidad, los fosfolípidos más adecuados para realizar la presente invención serían los que se encuentran en productos naturales.

En una realización preferida, en la composición descrita anteriormente n es 8, 10 ó 12.

En otra realización preferida, en el compuesto de fórmula (I) R2 es alquilo C1-C3.

En otra realización preferida, X es cloruro.

Debido a la naturaleza antipática y estructura de los componentes de la composición de la presente invención, éstos tienden a formar vesículas por lo que una realización preferida de la presente invención es en la que dicha composición se presenta en forma de dispersión de vesículas o liposomas, siendo agentes dispersantes preferidos el agua pura o como componente mayoritario de soluciones (de carácter salino, tamponente o orgánico) .

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a la composición descrita para preparar un medicamento.

En un tercer aspecto, la presente invención se refiere al uso de la composición descrita anteriormente para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad causada por bacterias o protozoos.

La composición de la presente invención es una mezcla de lipoaminoácidos catiónicos con fosfolípidos de carga negativa, y el resultado de la mezcla de este tipo de compuestos es una composición con actividad antimicrobiana (tanto antibacteriana como antiprotozoaria) pero que a la vez disminuye la actividad hemolítica. La disminución de la hemotoxicidad consiguiendo mantener la efectividad antimicrobiana supone una ventaja respecto a otros compuestos de estructura similar con aplicaciones antibióticas.

En una realización preferida, la enfermedad está causada por una bacteria que se selecciona entre las de los géneros Staphylococcus o Acinetobacter. En una realización más preferida, la enfermedad esta causada por una bacteria que se selecciona entre Staphylococcus aureus o Acinetobacter baumannii.

En otra realización preferida, la enfermedad está causada por un protozoo del género Leishmania. En una realización más preferida, la enfermedad está causada por un protozoo que se selecciona entre Leishmania donovani o Leishmania pifanoi.

Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos. En este sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en la preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación conocidos por los expertos en la materia.

Tal como aquí se utiliza, el término "derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como derivados farmacéuticamente no aceptables ya que éstos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del derivado farmacéuticamente aceptable no es crítica, siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable.

Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I) , sus derivados o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, y todavía más preferiblemente... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende un compuesto de fórmula (I)

donde m y n son iguales o diferentes y tienen un valor entre6y18 R1 es -CO-R2 o -H, R2 es alquilo C1-C10, X es un halogenuro o sus derivados o solvatos; y al menos un fosfolípido.

2. Composición según la reivindicación 1 donde el fosfolípido es anfótero.

3. Composición según la reivindicación 2 donde el fosfolípido anfótero es dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) .

4. Composición según la reivindicación 1 donde el fosfolípido es aniónico.

5. Composición según la reivindicación 4 donde el fosfolípido aniónico se selecciona entre L-α-fosfatidil-DLglicerol (PG) , diacilfosfatidilserina, diacilfosfatidilinositol o 1, 2-diacil-sn-glicero-3-fosfato sal monosódica.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 dondenymson iguales y tienen un valor que se selecciona entre 8, 10, 12, 14 ó 16.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones1a6 donde R2 es alquilo C1-C3.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones1a7 donde X es cloruro.

9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que se encuentra en forma de dispersión de vesículas.

10. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones1a9 para preparar un medicamento.

11. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad causada por bacterias o protozoos.

12. Uso según la reivindicación 11 donde la enfermedad esta causada por una bacteria que se selecciona entre las de los géneros Staphylococcus o Acinetobacter.

13. Uso según la reivindicación 12 donde la enfermedad esta causada por una bacteria que se selecciona entre Staphylococcus aureus o Acinetobacter baumannii.

14. Uso según la reivindicación 11 donde la enfermedad esta causada por un protozoo del género Leishmania.

15. Uso según la reivindicación 14 donde la enfermedad esta causada por un protozoo que se selecciona entre Leishmania donovani o Leishmania pifanoi.

16. Composición farmacéutica que comprende la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 junto a un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Composición farmacéutica según la reivindicación 16 que además comprende otro principio activo.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

Nº solicitud: 200930990

ESPAÑA

Fecha de presentación de la solicitud: 13.11.2009

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : Ver Hoja Adicional DOCUMENTOS RELEVANTES

6. 74, ISSN 0927-7765. Página 68, párrafo "2.2. Preparations of samples"; página 69, tabla 1; página 72, tabla 4. 1-3, 6-8 X LOZANO, N. y col. Interaction studies of diacyl glycerol arginine-based surfactants with DPPC and DMPC monolayers, relation with antimicrobial activity. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. 15 Abril 2008, Vol. 319, Nº 1-3, página.

19. 203, ISSN 0927-7757. Página 197, párrafo "2.1.Materials"; página 200, figuras 3, 4; página 201, figura 5. 1-3, 6-8 X LOZANO, N. y col. Catanionic Vesicles Formed with Arginine-Based Surfactants and 1, 2Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate Monosodium Salt. J. Phys. Chem. B. 2009, Vol. 113, Nº 18, páginas 6321-6327, ISSN 1520-6106. Todo el documento. 1, 4-9 A BENAVIDES, T. y col. Assessment of primar y eye and skin irritants by in vitro cytotoxicity and phototoxicity models: an in vitro approach of new arginine-based surfactant-induced irritation.Toxicology. 3 Mayo 2004, Vol. 197, Nº 3, página.

22. 237. Todo el documento. 1-17 Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº : Fecha de realización del informe 23.02.2011 Examinador E. Albarrán Gómez Página 1/4

INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

Nº de solicitud: 200930990

CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUD

A61K31/221 (01.01.2006) A61K31/661 (01.01.2006) A61P31/04 (01.01.2006) A61P33/02 (01.01.2006)

Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)

A61K, A61P

Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados)

INVENES, EPODOC, REGISTRY, HCAPLUS, BEILSTEIN, WPI

Informe del Estado de la Técnica Página 2/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 200930990

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 23.02.2011

Declaración

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986) .

Base de la Opinión.

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

Informe del Estado de la Técnica Página 3/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 200930990

1. Documentos considerados.

A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

6. 74, ISSN 0927-7765. D03 LOZANO, N. y col. Interaction studies of diacyl glycerol argininebased surfactants with DPPC and DMPC monolayers, relation with antimicrobial activity. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. 15 Abril 2008, Vol. 319, Nº 1-3, página.

19. 203, ISSN 0927-7757. D04 LOZANO, N. y col. Catanionic Vesicles Formed with Arginine-Based Surfactants and 1, 2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate Monosodium Salt. J. Phys. Chem. B. 2009, Vol. 113, Nº 18, páginas 6321-6327, ISSN 1520-6106. D05 BENAVIDES, T. y col. Assessment of primar y eye and skin irritants by in vitro cytotoxicity and phototoxicity models: an in vitro approach of new arginine-based surfactant-induced irritation.Toxicology. 3 Mayo 2004, Vol. 197, Nº 3, página.

22. 237.

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración La presente invención se refiere a una composición formada por un tensioactivo catiónico que es un diacilglicerol derivado de arginina de fórmula (I) y al menos un fosfolípido anfótero como el dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) o un fosfolídido aniónico, a las composiciones farmacéuticas que comprenden esta composición y a su uso como medicamento para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias como Staphylococcus aureus o Acinetobacter baumannii o infecciones causadas por protozoo como Leishmania donovani o Leishmania pifanoi. En los ensayos descritos en la solicitud se utilizan los tensioactivos derivados de arginina: 1, 2-dimiristoil-rac-glicero-3-O- (N-acetil-L-arginina) (1414RAc) , 1, 2-dilauroil-rac-glicero-3-O- (N-acetil-L arginina) (1212RAc) , y los correspondientes tensioactivos en los que el grupo amino esta sin acetilar denominados respectivamente: 1212R y 1414R.

Los documentos D01, D02 y D03 describen mezclas de tensioactivos diacil glicerol derivados de arginina, en concreto los surfactantes 1414RAc y 1212RAc junto con los fosfolípidos dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC) .

En consecuencia, se considera que las reivindicaciones 1 a 3 y 6 a 8 de la presente solicitud carecen de novedad (Art.6.1 LP 11/1986) .

El documento D04 divulga un estudio sobre la estabilidad de formaciones vesiculares que comprenden mezclas de cada uno de los tensioactivos 1414RAc y 1212RAc y el fosfolípido aniónico DPPA.

Por lo tanto, se considera que las reivindicaciones 1 y 4 a 9 de la presente solicitud carecen de novedad (Art.6.1 LP 11/1986) .

No se ha encontrado divulgado en el estado de la técnica el uso de una composición formada por la mezcla de un tensioactivo catiónico con estructura de diacilglicerol derivado de arginina de fórmula (I) y un fosfolípido, ni la composición farmacéutica de la mencionada mezcla junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Por lo tanto, se considera que las reivindicaciones 10 a 17 de la presente solicitud tienen novedad e implican actividad inventiva (Art. 6.1 y 8.1 LP 11/1986) .

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