Un procedimiento no terapéutico para reducir la acumulación local y/o subcutánea de tejido adiposo omejorar la apariencia de la celulitis que comprende poner en contacto un tejido adiposo humano localizado y/osubcutáneo con una formulación inyectable que comprende:

al menos uno, por ejemplo un agonista selectivo dereceptores adrenérgicos beta 2 de acción prolongada que se selecciona entre el grupo compuesto por salmeterol,formoterol, sales de los mismos y solvatos de los mismos; un glucocorticoesteroide que se selecciona entre el grupocompuesto por dexametasona, prednisolona, fluticasona, budesonida y sales de las mismas, y un vehículo líquido.

Formulación lipolítica que potencia la liberación mantenida para el tratamiento localizado del tejido adiposo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención

Esta descripción se refiere en general a un tratamiento médico y no médico y, más en particular, al tratamiento de los depósitos de grasa.

Descripción de la técnica relacionada

El tejido adiposo es el principal tejido de almacenamiento de energía del organismo. Las células grasas, o adipocitos, almacenan esta energía en forma de triglicéridos. Los triglicéridos se movilizan a partir de las reservas de grasa para proporcionar energía calórica al organismo a través de la inducción hormonal de la hidrólisis de los triglicéridos. En este proceso se liberan a la sangre ácidos grasos libres o no esterificados y glicerol para su uso por otros tejidos del organismo. La degradación de los triglicéridos a partir de las reservas de grasas se denomina lipólisis. También se produce el crecimiento de nuevos adipocitos, lo que se denomina adipogénesis.

Los programas de pérdida de peso que incluyen la realización de ejercicio físico pueden estimular la lipólisis mediante la estimulación adrenérgica, teniendo como resultado la reducción de la grasa. Las principales hormonas y neurotransmisores que controlan la lipólisis en el organismo son las catecolaminas. El tejido adiposo tiene receptores adrenérgicos beta 1, 2 y 3 y receptores adrenérgicos alfa 2. La unión de agonistas beta a los receptores beta en el tejido adiposo puede producir la lipólisis del adipocito, mientras que la unión de agonistas del receptor alfa puede inhibir la lipólisis. La activación del receptor beta también puede inhibir la adipogénesis. En humanos, el receptor beta 2 es, a menudo, el más abundante sobre las superficies de las células grasas y el principal mediador de la lipólisis estimulada por receptores beta. La estimulación de la lipólisis por agonistas beta está mediada por la adenilato ciclasa y por el aumento de la formación de adenosina monofosfato cíclico (AMP cíclico, AMPc) .

La acumulación de reservas de grasa puede producirse de forma desigual en el organismo. Por ejemplo, unas personas pueden acumular grasa de forma predominante en la cavidad abdominal mientras que otras lo hacen predominantemente en el tejido subcutáneo. También pueden ser aparentes las diferencias de género, acumulando las mujeres grasa en los muslos y en la zona lateral de las nalgas y los hombres en la cintura. Las mujeres pueden acumular depósitos de grasa en los muslos que tienen un aspecto arrugado o de "piel de naranja", lo que da lugar a una afección denominada celulitis. La celulitis puede estar relacionada con la arquitectura de la piel, lo que permite la aparición de una hernia de la grasa subdérmica, denominada en algunos casos, papila adiposa. Entre otros factores que pueden estar relacionados con la celulitis se incluyen la alteración y/o reducción de los tabiques de tejido conjuntivo, cambios vasculares y linfoides que llevan a la acumulación de líquido e inflamación. El tejido graso también puede acumularse en forma de un depósito graso fibroso conocido como lipoma.

De forma similar, puede producirse una utilización desigual de las reservas de grasa. Las personas que han perdido un peso considerable pueden seguir teniendo bolsillos localizados de acumulación de grasa que son resistentes a la reducción excepto que se produzcan pérdidas de peso extremas enfermizas. El ejercicio puede afectar de forma desigual a las reservas subcutáneas de grasas, respondiendo los tejidos más profundos con lipólisis y siendo más resistentes las reservas superficiales. La celulitis también puede seguir presente a pesar de la pérdida de peso y, normalmente, los lipomas no se ven afectados por la pérdida de peso.

La utilización diferencial de las reservas de grasa puede ser debida en parte a la acción de receptores adrenérgicos. Por tanto, determinadas regiones pueden tener una actividad del receptor alfa 2 más elevada o un número de receptores alfa 2 mayor en relación con los receptores beta 2, lo que lleva a la reducción de la lipólisis. Los estudios han mostrado una diferencia en la actividad lipolítica en respuesta a la estimulación del receptor beta adrenérgico en el tejido adiposo del epiplón frente al abdomen subcutánea frente al muslo, teniendo el epiplón la actividad más alta y el muslo la actividad más baja. Las diferencias en la actividad lipolítica pueden eliminarse mediante la adición de un antagonista del receptor alfa 2, lo que sugiere que las actividades del receptor alfa 2 excesivas son causa de una menor respuesta lipolítica a la estimulación adrenérgica en diferentes regiones del tejido adiposo.

En los documentos WO2004103057 y WO9848810, por ejemplo, se ha propuesto la administración de principios activos adrenérgicos dentro del tejido subcutáneo, tanto agonistas beta como agonistas alfa 2, y se ha demostrado que producen la pérdida de la grasa localizada y mejoran el aspecto de las acumulaciones locales de grasa. Por ejemplo, se ha demostrado que isoproterenol 11 y yohimbina 8 reducen la circunferencia del muslo en las mujeres. Estos estudios requerían inyecciones subcutáneas de agonistas beta de tres a cinco veces por semana en múltiples localizaciones sobre los muslos. Esto no es práctico como producto comercialmente viable para la pérdida de grasa localizada y podría causa importantes molestias al paciente. Puesto que estos agentes lipolíticos, especialmente los agonistas beta, son de acción corta y pueden eliminarse rápidamente del tejido adiposo, es probable que la lipólisis tenga lugar sólo durante un tiempo corto tras la inyección reduciendo, de este modo la posible magnitud del efecto a pesar de las múltiples inyecciones. Adicionalmente, la exposición prolongada de los adipocitos a agonistas beta da lugar a una desensibilización del receptor, a una regulación por disminución y a una pérdida de la actividad lipolítica. Los medios para reducir o prevenir estos efectos sobre el receptor también pueden mejorar el tratamiento.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención proporciona un procedimiento no terapéutico para reducir la acumulación local y/o subcutánea de tejido adiposo que mejora la apariencia de la celulitis, como se define en la reivindicación 1. La invención además proporciona agentes, como se define en la reivindicación 12, para su uso como un procedimiento terapéutico de tratamiento para reducir la acumulación de grasa. La invención además proporciona una formulación farmacéutica inyectable como se define en la reivindicación 16 para su uso como procedimiento terapéutico de tratamiento para reducir la acumulación de grasa en un humano. Los agentes, formulaciones y procedimientos para el tratamiento local de los depósitos de grasa comprenden poner en contacto un depósito de grasa objetivo con una composición que comprende un agonista de receptores adrenérgicos beta 2 de acción prolongada como se define en las reivindicaciones y un compuesto que reduce la desensibilización del tejido diana al agonista de receptores adrenérgicos beta 2 de acción prolongada como se define en las reivindicaciones. Las realizaciones de la composición se administran, por ejemplo, mediante inyección y/o por vía transdérmica.

Algunas realizaciones proporcionan una formulación inyectable para la acumulación de tejido adiposo que comprende: un agonista selectivo de receptores adrenérgicos beta 2 de acción prolongada seleccionado entre el grupo compuesto por salmetorol, formoterol, sales de los mismos y solvatos de los mismos; un compuesto para reducir la desensibilización del tejido adiposo a un agonista de receptores adrenérgicos beta que es un glucocorticoesteroide seleccionado entre dexametasona, prednisolona, fluticasona, budenosida, sales de las mismas y análogas de las mismas y un vehículo líquido.

En algunas realizaciones, el compuesto para reducir la desensibilización del tejido diana a un agonista del receptor beta adrenérgico comprende un glucocorticoesteroide y un antihistamínico.

En algunas realizaciones, el vehículo líquido comprende un vehículo líquido lipófilo.

En algunas realizaciones, al menos uno de los agonistas selectivos de receptores adrenérgicos beta 2 de acción prolongada y el compuesto para reducir la desensibilización se cargan en un agente de liberación mantenida. En algunas realizaciones, el agente de liberación mantenida comprende al menos uno de entre un polímero biodegradable,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento no terapéutico para reducir la acumulación local y/o subcutánea de tejido adiposo o mejorar la apariencia de la celulitis que comprende poner en contacto un tejido adiposo humano localizado y/o subcutáneo con una formulación inyectable que comprende: al menos uno, por ejemplo un agonista selectivo de receptores adrenérgicos beta 2 de acción prolongada que se selecciona entre el grupo compuesto por salmeterol, formoterol, sales de los mismos y solvatos de los mismos; un glucocorticoesteroide que se selecciona entre el grupo compuesto por dexametasona, prednisolona, fluticasona, budesonida y sales de las mismas, y un vehículo líquido.

2. El procedimiento no terapéutico de la reivindicación 1, en el que la formulación comprende i) un agonista selectivo de receptores adrenérgicos beta 2 lipófilo de acción prolongada o ii) un vehículo líquido que comprende un vehículo líquido lipófilo.

3. El procedimiento no terapéutico de la reivindicación 1, en el que la formulación comprende una formulación en la que al menos un agonista selectivo de receptores adrenérgicos beta 2 de acción prolongada y el glucocorticoesteroide se carga sobre un agente de liberación mantenida, en el que opcionalmente el agente de liberación mantenida comprende al menos un polímero biodegradable, un copolímero biodegradable, un hidrogel y un liposoma, opcionalmente, además, en el que el agente de liberación mantenida comprende poli (lactida glicólico) ,

p. ej., en el que un principio activo cargado en el poli (lactida glicólido) está hasta aproximadamente el 75 %.

4. El procedimiento no terapéutico de la reivindicación 1, en el que la formulación comprende una formulación de i) al menos uno entre salmeterol, una sal del mismo y un solvato del mismo y fluticasona o ii) al menos uno de entre formoterol, una sal del mismo y un solvato del mismo, y budesonida.

5. El procedimiento no terapéutico de la reivindicación 1, en el que la formulación comprende al menos uno de entre el glucocorticoesteroide y el agonista selectivo del receptor beta 2 de acción prolongada se administra con una frecuencia menor de una vez al día.

6. El procedimiento no terapéutico de la reivindicación 1, en el que la formulación es para su uso en el tratamiento de las acumulaciones locales de grasa.

7. El procedimiento no terapéutico de la reivindicación 1, en el que la formulación comprende una formulación que permite la dispersión de i) el salmeterol, formoterol, sales y solvatos de los mismos y ii) el glucocorticoesteroide y las sales del mismo, en una capa de grasa subcutánea en una zona de grasa local, seleccionada dicha capa entre región submentoniana, una cintura, una cadera, una zona lateral de la nalga o un muslo.

8. El procedimiento no terapéutico de la reivindicación 1, en el que la formulación comprende salmeterol que está presente como sal.

9. El procedimiento no terapéutico de una reivindicación 1, en el que la formulación comprende un glucocorticoesteroide que es propionato de fluticasona.

10. El procedimiento no terapéutico de la reivindicación 8, en el que el salmeterol está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 100 Ig/día.

11. El procedimiento no terapéutico de la reivindicación 1 que comprende formoterol, en el que el formoterol está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 50 Ig/día.

12. Un agonista selectivo de receptores adrenérgicos beta 2 de acción prolongada que se selecciona entre el grupo compuesto por salmeterol, formoterol, sales de los mismos y solvatos de los mismos y un glucocorticoesteroide que se selecciona entre el grupo compuesto por dexametasona, prednisolona, fluticasona, budesonida y sales de las mismas, para su uso en un procedimiento terapéutico de tratamiento para reducir la acumulación de grasa en el que los agentes se formulan para inyección y en el que dicho procedimiento comprende poner en contacto el tejido adiposo subcutáneo con dichos agentes.

13. Agentes para su uso como se reivindica en la reivindicación 12, en el que uno de los agonistas selectivos de receptores adrenérgicos beta 2 de acción prolongada y el glucocorticoesteroide se cargan en un agente de liberación mantenida, en el que opcionalmente a) el agonista selectivo de beta 2 de acción prolongada comprende salmeterol y la cantidad farmacéuticamente eficaz de salmeterol es de hasta aproximadamente 100 Ig/día o b) el agonista selectivo de beta de acción prolongada comprende formoterol y la cantidad farmacéuticamente eficaz de formoterol es de hasta aproximadamente 50 Ig/día.

14. Agentes para su uso como se reivindica en la reivindicación 12, en el que i) el agonista selectivo de receptores adrenérgicos beta 2 de acción prolongada y el glucocorticoide se administran sustancialmente de forma simultánea o ii) en el que al menos uno de entre el agonista selectivo de receptores adrenérgicos beta 2 de acción

15. Agentes para su uso según se reivindica en la reivindicación 12 en el que al menos uno de entre el glucocorticoesteroide y el agonista selectivo del receptor beta 2 de acción prolongada se administra con una frecuencia menor de una vez al día.

16. Una formulación farmacéutica inyectable que comprende un agonista selectivo de receptores adrenérgicos beta 2 de acción prolongada que se selecciona entre el grupo compuesto por salmeterol, formoterol, sales de los mismos y solvatos de los mismos y un glucocorticoesteroides que se selecciona entre el grupo compuesto por dexametasona, prednisolona, fluticasona, budesonida, sales de las mismas y análogos de las mismas, para su uso en un procedimiento terapéutico de tratamiento para reducir la acumulación de grasa en un humano que lo necesita, comprendiendo dicho procedimiento poner en contacto el tejido adiposo subcutáneo con dichos agentes.

17. La formulación para el uso según la reivindicación 16, en el que i) el agonista selectivo de receptores adrenérgicos beta 2 de acción prolongada es lipófilo o ii) en el que el vehículo líquido comprende un vehículo líquido lipófilo.

18. La formulación para el uso según la reivindicación 16, en el que al menos uno de entre el agonista selectivo de receptores adrenérgicos beta 2 de acción prolongada y el glucocorticoesteroide se carga en un agente de liberación mantenida, en el que opcionalmente el agente de liberación mantenida comprende al menos un polímero biodegradable, un copolímero biodegradable, un hidrogel y un liposoma, además, opcionalmente, en el que el agente de liberación mantenida comprende poli (lactida glicólico) , p. ej., en el que un principio activo cargado en el polímero poli (lactida glicólido) está hasta aproximadamente el 75 %.

19. La formulación para el uso según la reivindicación 16, que comprende:

i) al menos uno entre salmeterol, una sal del mismo y un solvato del mismo y fluticasona o ii) al menos uno de entre formoterol, una sal del mismo y un solvato del mismo, y budesonida.

20. La formulación para el uso según la reivindicación 16, en el que la formulación permite la dispersión de a) el salmeterol, formoterol, sales y solvatos de los mismos y b) el glucocorticoesteroide y las sales del mismo, dentro de una capa de grasa subcutánea en un sitio de grasa local, seleccionada dicha capa entre una región submentoniana, una cintura, una cadera, una zona lateral de la nalga o del muslo.

21. La formulación para el uso según la reivindicación 16, en el que el salmeterol está presente como una sal.

22. La formulación para el uso según la reivindicación 16, en el que el glucocorticoesteroide es propionato de fluticasona.

23. La formulación para su uso según la reivindicación 16, en el que el salmeterol está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 100 Ig/día.

24. La formulación para su uso según la reivindicación 16, en el que el formoterol está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 50 Ig/día.