Formulación en polvo del valganciclovir.

Una forma de dosificación farmacéutica sólida para la administración oral,

después de haberse constituido enagua, que consta de:

(a) una cantidad terapéuticamente eficaz de valganciclovir clorhidrato; y

(b) ácido fumárico que está presente en una cantidad suficiente para estabilizar al valganciclovir clorhidrato enuna cantidad predeterminada de agua.

Formulación en polvo del valganciclovir

La presente invención proporciona nuevas formas farmacéuticas sólidas de dosificación del valganciclovir clorhidrato para la administración oral, después de haberse constituido en agua.

El valganciclovir clorhidrato es un potente agente antivírico que se ha aprobado para el tratamiento de la retinitis de citomegalovirus (CMV) en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y para la prevención de la enfermedad del CMV en los trasplantes de riñón, corazón y riñón-páncreas. El valganciclovir clorhidrato es el éster de L-monovalina del ganciclovir y es un profármaco estable del ganciclovir con absorción mejorada. Tales características son especialmente valiosas para suprimir las infecciones herpéticas en pacientes inmunocomprometidos, en los que la administración oral es la opción preferida desde el punto de vista terapéutico. El valganciclovir clorhidrato se describe con detalle en la patente de Estados Unidos nº 6, 083, 953.

En estado sólido, el valganciclovir clorhidrato presenta una estabilidad física, química y a la luz aceptables en condiciones ambientales. No es necesario adoptar medidas especiales para el almacenaje, excepto que debe evitarse la humedad. Los intentos iniciales de formular una preparación pediátrica de valganciclovir clorhidrato y una formulación para pacientes que necesitan flexibilidad de dosificación se dirigieron al desarrollo de un producto líquido para uso oral. Sin embargo, los datos de estabilidad a corto plazo indicaron que una forma líquida de dosificación sería inestable, dada la duración de conservación prevista para el producto.

Los intentos iniciales de formular una forma de dosificación apropiada del valganciclovir clorhidrato para tratar pacientes pediátricos y pacientes que requieren flexibilidad de dosificación se dirigieron al desarrollo de un producto líquido oral. Stefanidis Dimitiros et al: "Reactivity of valganciclovir in aqueous solution" Drug Development and industrial Pharmacy Oct 2005, vol. 31, no. 9, Octubre 2005 (2005-10) , páginas 879-884, XP009105970 ISSN: 03639045, describe el uso de ácido cítrico o acetato potásico en soluciones acídicas con el fin de estabilizar valganciclovir. Henkin Carolyn C et al: "stability of valganciclovir in extemporaneously compounded liquid formulations" American Jounal of Health-system Pharmacists 1 Abril 2003, vol. 60, no. 7, 1 Abril 2003 (2003-04-01) , páginas 687-690, XP009105971 ISSN: 1079-2082, describe la estabilidad de valganciclovir en preparados acuosos en condiciones acídicas. Los datos de estabilidad a corto plazo indicaron que las formas líquidas de dosificación serían inestables, dada la duración de conservación prevista para el producto. Por ello, los esfuerzos se dirigieron a formas de dosificación en polvo, para la posterior constitución con agua, para conseguir una duración de conservación razonable para el valganciclovir clorhidrato y la forma líquida de dosificación resultante (constituida) . Para mejorar el perfil de estabilidad y la fabricabilidad de la forma de dosificación en polvo y el perfil de estabilidad de la forma de dosificación líquida constituida, se cambió el procedimiento de formulación de la granulación por mezcla seca a la granulación por mezcla húmeda.

Dado que el valganciclovir clorhidrato es fácilmente soluble en condiciones ácidas, una forma de dosificación farmacéutica sólida deberá contener un ácido orgánico, que deberá estar presente en una cantidad suficiente para solubilizar y estabilizar el valganciclovir clorhidrato en una cantidad predeterminada de agua para la duración de conservación propuesta de la forma líquida de dosificación resultante (constituida) . Se ha constatado que los ácidos orgánicos higroscópicos degradan las formas farmacéuticas sólidas de dosificación del valganciclovir clorhidrato.

Es, pues, objeto de la presente invención el proporcionar una formulación del valganciclovir clorhidrato para uso pediátrico y para pacientes que requieren flexibilidad de dosificación.

Este objeto se alcanza con las formas farmacéuticas sólidas de dosificación de valganciclovir clorhidrato para la administración oral, después de haberse constituido en agua.

La presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica sólida para la administración oral, después de haberse constituido en agua, que consta de (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de valganciclovir clorhidrato; y (b) ácido fumárico que esté presente en una cantidad suficiente para estabilizar al valganciclovir clorhidrato en una cantidad predeterminada de agua.

La presente invención proporciona también una forma farmacéutica líquida de dosificación para la administración oral que consta de (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de valganciclovir clorhidrato; (b) una cantidad predeterminada de agua; y (c) ácido fumárico que está presente en una cantidad suficiente para estabilizar el valganciclovir clorhidrato en la cantidad predeterminada de agua.

La presente invención proporciona además la forma sólida o líquida de dosificación para usar en la terapia de las enfermedades mediadas por el virus herpes simplex o por el citomegalovirus.

La presente invención proporciona además un método para la fabricación de una forma de dosificación farmacéutica sólida para la administración oral, después de haberse reconstituido en agua, que consiste en mezclar (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de valganciclovir clorhidrato; y (b) ácido fumárico que está presente en una cantidad suficiente para estabilizar al valganciclovir clorhidrato en una cantidad predeterminada de agua.

Las formas farmacéuticas sólidas de dosificación para la administración oral, después de haberse reconstituido en agua, tienen la ventaja de ser capaces de aportar al paciente el nivel de dosificación apropiado. Por ejemplo, el valganciclovir clorhidrato se suministra en forma de tableta de 450 mg para la administración oral, mientras que las formas líquidas de dosificación pueden fabricarse en un amplio abanico de niveles de concentración. Una forma líquida de dosificación preferida puede fabricarse con 50 mg/ml para proporcionar una gran variedad de niveles de dosificación para tratar a pacientes pediátricos y pacientes que requieran flexibilidad de dosificación. El recipiente de la forma líquida de dosificación puede dotarse de un dispensador calibrado para entregar la cantidad apropiada de líquido, que contenga el nivel de dosificación apropiado.

Tal como se emplean aquí, los términos siguientes tienen los significados que se indican:

El término “cantidad eficaz de un agente diluyente no higroscópico” significa una cantidad de un agente diluyente no higroscópico suficiente para facilitar la fabricación de la forma farmacéutica sólida de dosificación de la presente invención. La presencia del agente diluyente no higroscópico es opcional, pero la inclusión del agente diluyente no higroscópico facilita el proceso de fabricación de la forma farmacéutica sólida de dosificación y puede proporcionar el volumen y dulzura deseables en el producto final.

El término “enfermedad” incluye específicamente cualquier estado patológico de un sujeto, tal como se define aquí. Por tanto, “enfermedad” incluye cualquier enfermedad vírica o afín que pueda tratarse con el valganciclovir clorhidrato o sus sales farmacéuticamente aceptables.

El término “ácido fumárico presente en una cantidad que estabiliza al valganciclovir clorhidrato en agua” significa la cantidad de ácido fumárico necesaria para bajar el valor del pH de la forma farmacéutica líquida de dosificación de valganciclovir clorhidrato y, de este modo, estabilizar al valganciclovir clorhidrato en la cantidad predeterminada de agua.

El término “farmacéuticamente aceptable”, por ejemplo un vehículo, un excipiente, etc. farmacéuticamente aceptable significa que es farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto en la cantidad, en la que se administra dicho compuesto concreto.

El término “cantidad predeterminada de agua” significa cualquier cantidad deseada de agua para constituir la forma farmacéutica sólida de dosificación de la presente invención y convertirla en una forma farmacéutica líquida de dosificación para la administración oral. La cantidad de agua puede variar dentro... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación farmacéutica sólida para la administración oral, después de haberse constituido en

agua, que consta de: 5

(a) una cantidad terapéuticamente eficaz de valganciclovir clorhidrato; y

(b) ácido fumárico que está presente en una cantidad suficiente para estabilizar al valganciclovir clorhidrato en

una cantidad predeterminada de agua. 10

2. La forma sólida de dosificación con arreglo a la reivindicación 1, en la que el valganciclovir clorhidrato está presente en una cantidad del 10% al 90% en peso de la composición total.

3. La forma sólida de dosificación con arreglo a las reivindicaciones 1 y de 3 a 5, en la que el ácido fumárico está

presente en una cantidad que baja el pH de la solución constituida del valganciclovir clorhidrato hasta un pH de 3, 8 o menos.

4. La forma sólida de dosificación con arreglo a la reivindicación 1, que contiene además una cantidad eficaz de un

agente diluyente no higroscópico. 20

5. La forma sólida de dosificación con arreglo a la reivindicación 4, en la que el agente diluyente no higroscópico se elige entre el grupo formado por la manita y la lactosa.

6. La forma sólida de dosificación con arreglo a las reivindicaciones 4 o 5, en la que el agente diluyente no 25 higroscópico es la manita.

7. La forma sólida de dosificación con arreglo a las reivindicaciones de 4 a 6, en la que el agente diluyente no higroscópico está presente en un cantidad de hasta el 90% en peso de la composición total.

8. La forma sólida de dosificación con arreglo a las reivindicaciones de 1 a 7, en la que la forma de dosificación tiene la composición siguiente:

1 equivalentes a 50 mg de valganciclovir (base libre) referidos a materia seca.

9. Uso de las formas de dosificación con arreglo a las reivindicaciones de 1 a 8 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades mediadas por el virus herpes simplex y el citomegalovirus.