Una formulación farmacéutica de liberación sostenida que comprende:

zonisamida; y

un excipiente retardante, en la que la formulación farmacéutica tiene un perfil de disolución de liberaciónsostenida que comprende al menos una característica de disolución seleccionada de:

(a) menos de aproximadamente 70% de la zonisamida en la formulación farmacéutica de liberaciónsostenida se disuelve dentro de la primera hora en un ensayo de disolución estándar,y

(b) menos de aproximadamente 75% de la zonisamida en la formulación farmacéutica de liberaciónsostenida se disuelve dentro de la segunda hora en un ensayo de disolución estándar,

en la que dicha formulación farmacéutica comprende al menos 5 % en peso de dicho excipienteretardante.

Formulación de liberación sostenida de zonisamida

Campo de la invención

Las presentes realizaciones están dirigidas a nuevas formulaciones de zonisamida, incluidas formulaciones de liberación sostenida.

Descripción de la técnica relacionada

La zonisamida es un bloqueante de los canales de sodio útil en el tratamiento de la epilepsia y está comercializada como un anticonvulsivo. Químicamente se conoce como 1, 2-benzisoxazol-3-metanosulfonamida. ZONEGRAN® cápsulas de zonisamida, disponibles comercialmente en Eisai, Inc., si cápsulas de liberación inmediata diseñadas para administración oral de una a cuatro cápsulas una vez al día, para proporcionar una dosis diaria de 100 a 400 mg. Las concentraciones máximas en plasma (Cmáx) de zonisamida se consiguen, en general, a las 2-6 horas de la administración de la forma de liberación inmediata. La zonisamida tiene una semivida (t½) en plasma de aproximadamente 63 a 69 horas, lo que permite la administración de la dosis dos veces al día o incluso una vez al día, véase Leppik IE., “Zonisamide: chemistr y , mechanism of action, and pharmacokinetics, " Seizure 2004 Dec; 13 Suppl 1:S5-9; discusión S10. Los expertos en la técnica, hasta ahora, no han estado particularmente motivados para preparar formulaciones de zonisamida de liberación controlada por el tiempo relativamente larga para alcanzar la Cmáx usando la forma de liberación inmediata y la relativamente larga semivida de la zonisamida en plasma.

La solicitud de patente internacional W02003/097046 divulga formulaciones de liberación sostenida, tales como comprimidos o cápsulas, que comprenden una combinación de zonisamida y bupropion para el tratamiento eficaz de la obesidad, el control del apetito y la pérdida de peso.

Las solicitudes de patente internacional W02004/024096 and W02004/100992 divulgan comprimidos, píldoras o cápsulas, que comprenden formas de liberación sostenida o controlada para la administración prolongada de zonisamida. Las formulaciones se administran por vía oral y contienen excipientes convencionales, tales como aglutinantes, disgregantes y vehículos que se pueden seleccionar del grupo de, por ejemplo, polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina, fosfato cálcico, hidroxipropilmetilcelulosa.

Sumario

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden zonisamida y al menos un 5 % de un excipiente retardante.

Resumen

El excipiente retardante está configurado para modificar el perfil de disolución de la zonisamida de liberación sostenida.

Estas y otras realizaciones se describen más detalladamente más adelante.

Breve descripción de las figuras

Otros aspectos de la divulgación serán evidentes fácilmente a partir de la descripción siguiente y de las figuras adjuntas, en las que:

La Figura 1 ilustra los perfiles de tiempo concentración sérica total normalizados con la dosis para las formulaciones lentas de liberación inmediata de zonisamida y de liberación sostenida de zonisamida tras una única dosis oral como una función del tiempo.

La Figura 2 ilustra un gráfico de Cmáx de la zonisamida sérica total como una función del tiempo.

La Figura 3 ilustra un gráfico de Cmáx de la zonisamida en sangre entera como una función del tiempo.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Varias realizaciones proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden zonisamida de liberación sostenida. Dichas formulaciones se pueden configurar de varias formas y en diversas formas de dosificación, tales como comprimidos y perlas, para modificar la liberación de la zonisamida. Las formulaciones farmacéuticas de liberación sostenida de zonisamida de acuerdo con la invención contienen excipientes retardantes (también denominados modificadores de la liberación) y, opcionalmente, cargas se seleccionan e incorporan en la formulación de un modo tal que retrasan la tasa de disolución de la formulación (y, de este modo, ralentizan la disolución y/o la liberación de la zonisamida) en condiciones in vivo en comparación con, de otro modo, una formulación de liberación inmediata comparable. Por tanto, una formulación de liberación inmediata “comparable” es una que es sustancialmente idéntica a la formulación de liberación sostenida, excepto porque está configurada para proporcionar liberación inmediata en lugar de liberación controlada en condiciones sustancialmente idénticas.

La expresión “liberación inmediata” se usa en el presente documento para especificar una formulación que no está configurada para alterar el perfil de disolución del ingrediente activo (p. ej., zonisamida) . Por ejemplo, una formulación farmacéutica de liberación inmediata puede ser una formulación farmacéutica que no contiene ingredientes que se han incluido para el fin de alterar el perfil de disolución. Por tanto, una formulación de liberación inmediata incluye formulaciones de fármacos que requieren menos de 30 minutos para una disolución sustancialmente completa del fármaco en una prueba de disolución estándar. Una “prueba de disolución estándar”, como se usa la expresión en el presente documento, es una prueba realizada de acuerdo con la Farmacopea de EE.UU., 24 edición (2000) (USP 24) , pág. 1941-1943, usando el Aparato 2 descrito en la misma a una velocidad de rotación del husillo de 100 rpm y un medio de disolución de agua a 37 ºC, u otras condiciones de ensayo sustancialmente equivalentes. La expresión “liberación controlada” se usa en el presente documento en su sentido ordinario y, por tanto, incluye formulaciones farmacéuticas que se combinan con ingredientes para alterar su perfil de disolución. Una formulación de “liberación sostenida” es un tipo de formulación de liberación controlada, en la que los ingredientes se han añadido a una formulación farmacéutica de modo que el perfil de disolución del ingrediente activo se extiende por un periodo de tiempo más largo que el de una formulación de liberación inmediata por lo demás comparable. Una formulación de liberación controlada incluye formulaciones de fármacos que requieren 30 minutos o más para una disolución sustancialmente completa del fármaco en una prueba de disolución estándar, en condiciones representativas del perfil de liberación in vivo.

La expresión “administrable por vía oral” se usa en el presente documento en su sentido ordinario y, por tanto, incluye formulaciones de fármacos adecuadas para administración oral, incluida perioral e intraoral (p. ej., sublingual

o bucal) . Las composiciones preferidas están adaptadas, principalmente, para administración perioral, por ejemplo para deglución. Ejemplos de composiciones administrables por vía oral preferidas incluyen artículos sólidos pequeños, tales como comprimidos y cápsulas, que habitualmente se tragan enteras o partidas con la ayuda de agua u otro líquido de bebida.

La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” se usa, en el presente documento, en su sentido ordinario y, por tanto, incluye cantidades de dosificación diaria de un fármaco o combinación de fármacos que, cuando se administra como parte de un régimen, proporciona beneficios terapéuticos en el tratamiento de una afección o trastorno para la cual está indicado el fármaco o la combinación de fármacos. Por ejemplo, en algunas realizaciones preferidas, es probable encontrar cantidades por dosis de zonisamida en un intervalo de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, en realizaciones más preferidas, las cantidades por dosis se encuentran en un intervalo de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg.

La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se usa en el presente documento en su sentido ordinario y, por tanto, incluye una formulación de un compuesto que no produce irritación significativa en un organismo al que se administra y no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto. Las sales farmacéuticas se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de la presente divulgación con una sal inorgánica, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Las sales farmacéuticas... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica de liberación sostenida que comprende:

zonisamida; y

un excipiente retardante, en la que la formulación farmacéutica tiene un perfil de disolución de liberación sostenida que comprende al menos una característica de disolución seleccionada de:

(a) menos de aproximadamente 70% de la zonisamida en la formulación farmacéutica de liberación sostenida se disuelve dentro de la primera hora en un ensayo de disolución estándar, y

(b) menos de aproximadamente 75% de la zonisamida en la formulación farmacéutica de liberación sostenida se disuelve dentro de la segunda hora en un ensayo de disolución estándar,

en la que dicha formulación farmacéutica comprende al menos 5 % en peso de dicho excipiente retardante.

2. La formulación farmacéutica de liberación sostenida de la reivindicación 1, en la que la característica de disolución es inferior al 40 % de la zonisamida en la formulación farmacéutica de liberación sostenida se disuelve dentro de la primera hora en un ensayo de disolución estándar.

3. La formulación farmacéutica de liberación sostenida de la reivindicación 1, en la que la característica de disolución es inferior al 30% de la zonisamida en la formulación farmacéutica de liberación sostenida se disuelve dentro de la primera hora en un ensayo de disolución estándar.

4. La formulación farmacéutica de liberación sostenida de la reivindicación 1, en la que la característica de disolución es inferior al 55% de la zonisamida en la formulación farmacéutica de liberación sostenida se disuelve dentro de la segunda hora en un ensayo de disolución estándar.

5. La formulación farmacéutica de liberación sostenida de la reivindicación 1, en la que la característica de disolución es inferior al 35% de la zonisamida en la formulación farmacéutica de liberación sostenida se disuelve dentro de la segunda hora en un ensayo de disolución estándar.

6. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha formulación farmacéutica de zonisamida de liberación sostenida está en forma de perlas y en la que las perlas comprenden además una carga.

7. La formulación farmacéutica de la reivindicación 6, en la que dicha característica de disolución es inferior al 65% de la zonisamida en las perlas de zonisamida de liberación sostenida se disuelve dentro de la primera hora en un ensayo de disolución estándar.

8. La formulación farmacéutica de la reivindicación 6, en la que dicha característica de disolución es inferior al 50% de la zonisamida en las perlas de zonisamida de liberación sostenida se disuelve dentro de la primera hora en un ensayo de disolución estándar.

9. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicho excipiente retardante comprende al menos uno seleccionado del grupo consistente en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC) , metilcelulosa, etilcelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, celulosa microcristalina, almidón de maíz, óxido de polietileno, alcohol polivinílico (PVA) , polivinilpirrolidona (PVP) , PVP reticulado, acetato ftalato de polivinilo, polietilenglicol, zein, polo-DL-lactida-co-glicólido, fosfato dicálcico, sulfato cálcico y mezclas de los mismos.

10. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicha formulación farmacéutica comprende al menos 10% en peso de dicho excipiente retardante.

11. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que dicho excipiente retardante está configurado para proporcionar, tras administración a un paciente, un valor de Cmáx media de zonisamida sérica libre que es inferior al valor medio de la Cmáx de zonisamida sérica libre de una zonisamida de liberación inmediata comparable en condiciones comparables.

12. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que dicho excipiente retardante está configurado para proporcionar, tras administración a un paciente, un valor de Cmáx media de zonisamida sérica libre que es al menos un 5 % inferior al valor medio de la Cmáx de zonisamida sérica libre de una zonisamida de liberación inmediata comparable en condiciones comparables.

13. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que además comprende bupropion.

14. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, configurada en una forma de dosificación seleccionada de dos veces al día, una vez al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una

vez cada cuatro días, una vez cada cinco días, una vez cada seis días y una vez a la semana.

15. Uso de una formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la preparación de un medicamento que afecte a la pérdida de peso, incremento del gasto de energía, incremento de la saciedad o supresión del apetito.

16. Uso de una formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la preparación de un medicamento para reducir el riesgo de un acontecimiento adverso asociado con administrar una dosificación comparable de una zonisamida de liberación inmediata,