Formulación de comprimido farmacéutico que comprende, por forma de dosificación unitaria por ejemplo porcomprimido,

los siguientes componentes:

(a) vildagliptina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo;

(b) una hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad aparente 5 de 80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal de 100.000cP) cuando está presente en una disolución al 2%;

(c) el 15-55%, preferiblemente el 25-45% en peso basándose en el peso seco de una o dos cargasfarmacéuticamente aceptables seleccionadas de lactosa y celulosa microcristalina, y opcionalmente

(d) el 0,1-10%, preferiblemente el 0,1-3% en peso basándose en el peso seco de un lubricante farmacéuticamenteaceptable.

Formulación de 1-[ (3-hidroxi-adamant-1-ilamino) -acetil]-pirrolidin-2 (S) -carbonitrilo de liberación modificada.

La presente invención se refiere a una preparación de liberación sostenida que contiene un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) útil para prevenir o tratar diabetes mellitus, diabetes mellitus no insulinodependiente, obesidad, artritis, osteoporosis y otras enfermedades.

La DPP-IV es un fármaco útil para el tratamiento de diabetes mellitus, diabetes mellitus no insulinodependiente, obesidad, artritis, osteoporosis y otras enfermedades, debido a que inhibe la inactivación del péptido tipo glucagón I (GLP-I) en el plasma sanguíneo, y aumenta su acción de increción (documentos WO 02/062.764, WO 01/55105, WO 02/02560) .

Sin embargo, tal como se describe en detalle más adelante, había algunos casos en los que no siempre era preferible una fuerte inhibición de la actividad de DPP-IV en un cuerpo vivo.

Por ejemplo, se ha notificado que el inhibidor de DPP-IV potencia la acción de vasodilatación por la sustancia O, y que se elevaba la actividad de DPP-IV cuando se trataba la rinosinusitis crónica, debido a que había una relación inversa entre la actividad de DPP-IV de la mucosa nasal de un paciente con rinosinusitis crónica, y la densidad de las células inflamatorias sobre la mucosa nasal (por ejemplo, FASEB J., 2002, 16:1132-1134) . Por consiguiente, se considera indeseable inhibir fuertemente la actividad de DPP-IV en un paciente con diabetes complicada con inflamación crónica, debido a que da como resultado que se agrave la inflamación.

Se ha notificado que es importante una actividad selectiva de la DPP-IV para la homeostasis de glucosa, debido a que la amida GLP-I (9-36) , un metabolito de GLP-I con DPP-IV, reduce el nivel de glucosa en sangre (Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2002, 282:E873-E879) .

Además, se ha notificado que, en el tratamiento de un paciente con hepatitis tipo C que usa interferón-a, la gravedad de la depresión y ansiedad se correlacionaba con la disminución de la actividad de DPP-IV en suero (por ejemplo, Mol. Psychiatr y , 2001, 6:475-480) .

En vista de las circunstancias actuales de que existen algunos casos en los que no siempre es preferible una fuerte inhibición de la actividad de DPP-IV in vivo para el cuerpo vivo, los presentes inventores consideraron necesario desarrollar una preparación que pudiera inhibir apropiadamente la actividad de DPP-IV, y que también proporcionara una excelente conveniencia o cumplimiento.

Los inventores dan a conocer en el presente documento una formulación de 1-[ (3-hidroxi-adamant-1-ilamino) acetil]-pirrolidin-2 (S) -carbonitrilo de liberación modificada/sostenida (también conocida como LAF237 o vildagliptina (INN) ) para estos propósitos. El desarrollo de una formulación de liberación modificada/sostenida (MR) que comprende vildagliptina es necesario para mejorar la calidad del tratamiento de los pacientes tratados. La vildagliptina es un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV activo por vía oral indicado para mejorar el control glicémico en la diabetes tipo II.

LAF237 se da a conocer específicamente en el ejemplo 1 del documento WO 00/34241. LAF237 puede formularse tal como se describe en el documento WO 00/34241, o en la solicitud de patente internacional n.º EP 2005/000400 (número de solicitud) .

Debido a que la vildagliptina es sensible a la humedad, uno de los énfasis principales durante el desarrollo de la formulación comercial (MF) fue la estabilidad del producto. La hidrólisis es la ruta de degradación principal para la vildagliptina. Se sabe que la estabilidad de la vildagliptina se ve afectada por el contenido de humedad inicial del comprimido, los excipientes con una alta humedad intrínseca, y la cantidad de excipientes presentes en el comprimido (% de carga de fármaco) . La formulación de vildagliptina actualmente validada, es un comprimido de DC (compresión directa) con una carga de fármaco del 25%.

Considerando la sensibilidad al agua de la vildagliptina, se planeó el desarrollo de la forma de servicio clínico (CSF) y de la formulación comercial (MF) , para enfocarse en técnicas que no requirieran del uso de agua, tales como compresión directa.

La vildagliptina se clasifica como categoría II, y por tanto, no se requieren prácticas especiales de manejo.

El principio activo vildagliptina (DS) es sensible a la humedad. Es necesario un envasado hermético. Los

datos de re-prueba actuales son de 30 meses con almacenamiento a 25ºC.

Se sabe bien que la adherencia del paciente a un régimen de fármaco se correlaciona indirectamente con la frecuencia de la dosificación, es decir, se observa una mayor adherencia con un régimen de dosificación una vez al día (OD) , comparándose con un régimen de dosificación dos veces al día (BID) . La mayoría de los datos actualmente disponibles para vildagliptina se derivan de los estudios basados en la formulación de liberación inmediata (IR) de la vildagliptina administrada dos veces al día.

El reemplazo de la dosis de IR de 50 mg dos veces al día con una dosis de liberación modificada una vez al día, proporcionará el beneficio doble de la conveniencia de dosificación para el paciente, y un producto innovador de una vez al día para el tratamiento de los pacientes.

La presente invención proporciona una formulación de comprimido farmacéutico, que puede comprimirse, preferiblemente comprimirse directamente, en un comprimido que tiene una dureza/fragilidad adecuada, un tiempo de disgregación aceptable, una baja sensibilidad a la humedad, una mejor estabilidad, un patrón de disolución aceptable, y un mejor perfil farmacocinético en los pacientes tratados. La formulación de comprimido farmacéutico, también puede usarse en por ejemplo, una cápsula, comprimido, comprimido fabricado por compresión, comprimidos fabricados por compresión directa, gránulo.

Sumario de la invención La invención objeto proporciona una formulación de comprimido farmacéutico que comprende, por forma de dosificación unitaria, por ejemplo por comprimido los siguientes componentes:

(a) un compuesto como principio activo, teniendo el compuesto la fórmula:

en la que R es adamantilo sustituido, y n es un número entero de desde 0 hasta 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(b) una hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad aparente de 80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal de 100.000 cP) cuando está presente en una disolución al 2%; 25 (c) una celulosa microcristalina; y (d) un estearato de magnesio.

La invención objeto también proporciona una formulación de comprimido farmacéutico, que comprende, por 400 mg de comprimido, los siguientes componentes:

(a) vildagliptina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una cantidad de aproximadamente 30 100 mg;

(b) una hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de aproximadamente 160 mg, teniendo la hidroxipropilmetilcelulosa una viscosidad aparente de 80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal de 100.000 cP) cuando está presente en una disolución al 2%;

(c) una celulosa microcristalina en una cantidad de 120 mg; 35 (d) una lactosa en una cantidad de aproximadamente 16 mg; y

(e) un estearato de magnesio en una cantidad de 4 mg.

La invención objeto también proporciona una formulación de comprimido farmacéutico que comprende, por forma de dosificación unitaria, por ejemplo por comprimido, los siguientes componentes:

(a) un compuesto como principio activo, teniendo el compuesto la fórmula:

en la que R es adamantilo sustituido, y n es un número entero de desde 0 hasta 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una hidroxipropilmetilcelulosa, con una viscosidad aparente de 80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal de 100.000 cP) cuando está presente en una disolución al 2%.

Breve descripción de las figuras

Figura 1.Flujo del proceso. Esta figura muestra el procedimiento de fabricación seleccionado.

Figura 2.Perfil de disolución para la liberación rápida y lenta.

Figura 3.vildagliptina MR, comprimido de 100 mg, perfil de compresión para la formulación de CSF que contiene HPMC al 40%.

Figura 4.vildagliptina MR, comprimido de 100 mg, fragilidad para formulación de CSF que contiene HPMC... [Seguir leyendo]

1. Formulación de comprimido farmacéutico que comprende, por forma de dosificación unitaria por ejemplo por comprimido, los siguientes componentes:

(a) vildagliptina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo;

(b) una hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad aparente de 80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal de 100.000 cP) cuando está presente en una disolución al 2%;

(c) el 15-55%, preferiblemente e.

2. 45% en peso basándose en el peso seco de una o dos cargas farmacéuticamente aceptables seleccionadas de lactosa y celulosa microcristalina, y opcionalmente

(d) el 0, 1-10%, preferiblemente el 0, 1-3% en peso basándose en el peso seco de un lubricante farmacéuticamente aceptable.

2. Formulación de comprimido farmacéutico según la reivindicación 1, que comprende por forma de dosificación unitaria:

(a) el 10-50%, preferiblemente el 15-35% en peso basándose en el peso seco de vildagliptina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo,

(b) e.

2. 60%, preferiblemente e.

3. 50% en peso basándose en el peso seco de la hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad aparente de 80.000 cP a 120.000 cP (valor nominal de 100.000 cP) , cuando está presente en una disolución al 2%,

y la carga y el lubricante en las cantidades dadas en la reivindicación 1.

3. Formulación de comprimido farmacéutico según la reivindicación 1 ó 2, que comprende al menos dos cargas.

4. Formulación de comprimido farmacéutico según la reivindicación 3, en la que las cargas son lactosa y celulosa microcristalina.

5. Formulación de comprimido farmacéutico según la reivindicación 4, en la que la lactosa está presente en una cantidad de desde el 1 hasta el 8%, preferiblemente del 1 al 5% en peso y la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de desde el 25 hasta el 35% en peso.

6. Formulaciones de comprimido farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en las que la hidroxipropilmetilcelulosa está presente en una cantidad de desde el 34 hasta el 46% preferiblemente desde el 38% hasta el 42% en peso.

7. Formulaciones de comprimido farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en las que el lubricante es estearato de magnesio.

8. Formulación de comprimido farmacéutico o un comprimido farmacéutico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, estando la formulación de comprimido farmacéutico en forma de una capa en un comprimido de múltiples capas o de 2 capas.

9. Uso de una formulación de comprimido farmacéutico, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados, seleccionados de diabetes mellitus no insulinodependiente, artritis, obesidad, trasplante de aloinjerto, osteoporosis por calcitonina, insuficiencia cardíaca, metabolismo anómalo de la glucosa, IGT (tolerancia anómala a la glucosa) , enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer y de Parkinson, hiperlipidemia moduladora, estados moduladores asociados con hiperlipidemia o para reducir los niveles de VLDL, LDL, y Lp (a) , enfermedades cardiovasculares o renales, por ejemplo cardiomiopatía diabética, hipertrofia de ventrículo izquierdo o derecho, engrosamiento hipertrófico de la media en las arterias y/o en los vasos mayores, hipertrofia de la vasculatura mesentérica, hipertrofia mesanglial, trastornos neurodegenerativos y trastornos cognitivos o para producir un efecto sedante o ansiolítico, para atenuar los cambios catabólicos post-quirúrgicos y las respuestas hormonales a la tensión, para reducir la morbimortalidad después de infarto de miocardio, el tratamiento de estados relacionados con los efectos anteriores que pueden estar mediados por los niveles de GLP-1 y/o GLP-2.