Formulación farmacéutica sólida para administración oral que comprende un compuesto de glicerol trisustituido según la fórmula (1)

o un enantiómero o diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable,

en la que X se selecciona del grupo formado por fosfato y sulfato;

R, se selecciona del grupo formado por alquiloC'6-C20;

R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C, -C3 e hidroxialquilo C, -C3;

R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquiloC, -C3;

R4 se selecciona del grupo formado por alquilo C, -C3 y cicloalquilo C3-C6;

R5 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y metilo, y en en la que la forma farmacéutica se selecciona del grupo que consiste en comprimidos, píldoras, cápsulas, granulados, pastillas, polvos y grageas.

Forma de dosificación oral que comprende compuestos de glicerol trisustituido La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas sólidas para administración oral que comprenden un compuesto de glicerol trisustituido o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en las que la formulación se selecciona del grupo que consiste en comprimidos, píldoras, cápsulas granulados, bolitas, polvos y grageas. La invención también se refiere a un método correspondiente para la preparación de dichas formulaciones, así como para su utilización como medicamentos para el tratamiento del cáncer y de enfermedades inmunitarias.

Los compuestos de glicerol trisustituido utilizados en la invención presente pertenecen a la clase de alquillisofosfolípidos sintéticos unidos a éter. Dado que estos lípidos se sabe que tienen una actividad anticancerígena, también se denominan en conjunto "éter-lípidos antitumorales" (examinados, por ejemplo, por Arthur, G. y Bittman, R. (1998) Biochim Biophys. Acta 1390, 85-102; Jendrossek, V. y Handrick, R. (2003) Cure. Med. Chem. Anti-Canc. Agents 3, 343-353; Mollinedo, F. e/al. (2004) Curr. Med. Chem 11, 3163-3184) .

Aparte de su actividad antitumoral, se cree que estos éter-lípidos están involucrados en varios otros procesos fisiológicos como la inflamación, la respuesta inmunitaria o las reacciones alérgicas. Está demostrado en esta materia que estos éter-lípidos pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento de diversas enfermedades inmunitarias (véase, por ejemplo, las solicitudes de patente internacional WO 87/01257 y WO 90/14829, respectivamente) .

La 1-0-octadecil-2-0-metil-glicero-3-fosfocolina (también denominado ET -18-0CH3, AP-121 o edelfosina) se considera que es el prototipo de los éter-lípidos antitumorales. La 1-0-octadecil-2-0-metil-glicero-3-fosfocolina representa un análogo sintético del factor activador de plaquetas (FAP; 1-0-alquil-2-acetil-sn-glicero-3-fosfocolina) , un fosfolípido activador y mediador potente de muchas funciones de leucocitos, incluyendo la aglomeración de plaquetas, la inflamación y la anafilaxia. A diferencia de los fármacos quimioterapéuticos más convencionales, los éter-lípidos antitumorales no se dirigen directamente al ADN celular sino más bien afectan a la composición de lípidos de la membrana plasmática o interfieren con varias vías de transducción de señal. Hasta el momento se han identificado dos dianas celulares principales de 1-0-octadecil-2-0-metil-glicero-3-fosfocolina, a saber la CTP: fosfocolina citidilil-transferasa (CCT; CE 2.7.7.15) Y el receptor de muerte Fas (también conocido como APO-1 o CD95) . En un estudio reciente, se ha demostrado más que la 1-0-octadecil-2-0-metil-glicero-3-fosfocolina se dirige a dos estructuras subcelulares diferentes en función del tipo de células, es decir a aglomerados de lípidos de superficie celular en las células leucémicas y al retículo endoplásmico en las células de tumor sólido y para afectar a los procesos que tienen lugar en ambas estructuras que finalmente provocan la muerte de celular mediada por el aglomerado de lipidos y el reticulo endoplásmico, respectivamente (Nieto-Miguel, T. e/al. (2006) J Biol. Chem 281, 14833-14840) .

La quimioterapia generalmente ayuda a ralentizar el crecimiento de las células cancerosas o a destruirlas, evitando a la vez daños colaterales alrededor de las células y tejidos. En consecuencia, los agentes anticancerígenos más eficaces son aquellos que son capaces de dirigirse selectivamente a las células cancerosas dejando sin afectar relativamente las células normales. Se ha demostrado que los éter-lípidos sintéticos son eficaces como agentes tumorales, por ejemplo, para disminuir o interrumpir la evolución tumoral, es decir, para estabilizar el "statu quo" de la enfermedad, o incluso para reducir el tamaño de los tumores en los mamíferos. Se ha descubierto que la 1-0ºctadecil-2-0-metil-glicero-3-fosfocolina es especialmente adecuada para el tratamiento de diferentes tipos de tumores, como tumores cerebrales o carcinomas de mama (véase, por ejemplo, la patente alemana DE 2619686, asi como las aplicaciones de patente internacionales WO 99/59599 y WO 00101392, respectivamente) .

Se han propuesto varios mecanismos de actuación para la toxicidad de los éter-lípidos para con las células cancerosas, incluyendo la falta de las células de las enzimas de escisión de alquilo. La incapacidad resultante que hidroliza los éter-lípidos conduce a su acumulación intracelular y el consiguiente perjuicio de organización de lípidos de la membrana celular. Otros posibles mecanismos de acción de éter-lípidos incluyen los efectos sobre los niveles de fosforilación de proteínas intracelulares y trastornos del metabolismo de los lípidos celulares. Las células normales suelen poseer medios para evitar o superar efectos potencialmente tóxicos de los éter-lípidos, mientras que las células cancerosas no.

La actividad antitumoral de estos éter-lípidos sintéticos se ha probado experimentalmente en varios modelos animales de tumor. Sin embargo, su utilización clínica está obstaculizada a menudo por los efectos citotóxicos generales incluyendo la hemólisis (observada particularmente en el aparato digestivo, pero también entre otros en el pulmón, hígado o riñón) .

La 1-0-octadecil-2-0-metil-glicero-3-fosfocolina y otros éter-lípidos sintéticos pueden administrarse a los pacientes utilizando la vía intravenosa. En este contexto, se descubrió que la administración intravenosa de una formulación liposómica presenta ventajas para mejorar la eficacia terapéutica a la vez que reduce notablemente la toxicidad inespecifica in vivo (Véase, por ejemplo, Ahmad, 1. e/ al. (1997) Cancer Res. 57, 1915-1921) .

La Solicitud de Patente Internacional WO 91/09590 describe una preparación farmacéutica de la 1-Q-cctadecil-2-Qmetil-glicero-3-fosfocolina para administración intravenosa que contiene una emulsión lipófila de aceite en agua de que se puede utilizar para administrar dosis elevadas del compuesto sin efectos secundarios adversos.

La solicitud de patente alemana DE 19822509 describe composiciones líquidas que comprenden octadecil-2-metilsn-glicero-3-fosfocolina (edelfosina, forma L, forma O o razemat) para el tratamiento de cáncer cerebral.

La solicitud de patente internacional WO 9930690 se refiere a copos sólidos que se administran por vía oral para el tratamiento de cáncer, que comprenden un agente farmacéutico activo tal como edelfosina.

Sin embargo, se conoce también en esta materia que determinadas sales de éter fosfolípido y carbamoilo a la vez que presentan utilidad a un paciente como inhibidores competitivos de FAP o del crecimiento del tumor con inyecciones únicas o repetidas, producen efectos perjudiciales en la zona de la inyección. Estos efectos perjudiciales son evidentes como lisis de los glóbulos rojos de la sangre, edema grave, necrosis la inflamación en el lugar de la inyección. Estos efectos adversos también se conocen como efectos "detergente". Cuando se necesitan inyecciones repetidas, estos efectos perjudiciales son especialmente desaconsejables, ya que hacen inadecuados los sitios de administración y requieren zonas nuevas. Dado que el número de zonas adecuadas en un paciente es limitado, sería deseable en gran medida evitar dichos efectos perjudiciales asociados a la administración intravenosa de 1-0ºctadecil-2-0-metil-glicero-3-fosfocolina.

Más recientemente, se ha demostrado que es también posible administrar 1-0-octadecil-2-0-metil-glicero-3fosfocolina por vía oral junto con un vehículo líquido potable. En la Solicitud de Patente Internacional WO 99/59599, se describe que la 1-0-octadecil-2-0-metil-glicero-3-fosfocolina se puede administrar junto con vehículos a base de agua que contienen al menos 3% de grasa (p/p) , y/o proteínas tales como sopas (especialmente papillas) , ponche de huevo y otras bebidas convencionales. Son también adecuados los vehículos a base de leche, tales como leche, sucedáneo de leche sustituto, yogur, kéfir y similares. Es tentador especular que un enlace eficaz de la 1-0ºctadecil-2-0-metil-glicero-3-fosfocolina a las proteínas y/u otros lípidos o de otro tipo "enmascara" el éter-lípido así resultante en una reducción de los efectos secundarios adversos.

No obstante, en el 10-20% de los pacientes tratados con este tipo de vehículos acuosos y/o lácteos se han observado importantes incompatibilidades gastrointestinales (que corresponden a los grados de toxicidad III y IV de la OMS, respectivamente) que están asociados a la pérdida... [Seguir leyendo]

1. Formulación farmacéutica sólida para administración oral que comprende un compuesto de glicerol trisustituido según la fórmula (1)

~C-O-R1

I

R -O-C-R R

2 I I!

3 I-LC-X-R -N-R

I ~ 4 I 5

RS

o un enantiómero o diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en la que X se selecciona del grupo formado por fosfato y sulfato; R, se selecciona del grupo formado por alquiloC'6-C20;

R2 se selecciona del grupo formado por alquilo C, -C3 e hidroxialquilo C, -C3; R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y alquiloC, -C3;

R4 se selecciona del grupo formado por alquilo C, -C3 y cicloalquilo C3-C6; R5 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y metilo, y en en la que la forma farmacéutica se selecciona del grupo que consiste en comprimidos, píldoras, cápsulas, granulados, pastillas, polvos y grageas.

2. La formulación farmacéutica sólida según la reivindicación 1, en la que X es fosfato, R, es - (CH2) 17-CH3, R2es CH3, R3es H, R4 es - (CH2) 2-, y R5 es CH3.

3. La formulación farmacéutica sólida según la reivindicación 1 o 2, en la que el compuesto de glicerol trisustituido está presente en forma cristalina.

4. La formulación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la cantidad del compuesto de glicerol trisustituido está comprendida en el intervalo de 30 a 250 mg, preferentemente en el intervalo de 50 a 150 mg.

5. La formulación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la forma farmacéutica es una forma farmacéutica entérica.

6. La formulación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la forma farmacéutica es soluble a un pH ;" 5, 5, preferentemente a un pH ;" 6, 8.

7. La formulación farmacéutica sólida según la reivindicación 6, en la que la forma farmacéutica según la Farmacopea XXIX de EE.UU. <701> se disgrega a un pH en el intervalo de;" 6, 8 en un tiempo de contacto de al menos de 30 minutos, y preferentemente no se disgrega a un pH en el intervalo de , ; 2, 5 en un tiempo de contacto de al menos 120 minutos.

8. La formulación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la forma farmacéutica comprende un revestimiento de película, preferentemente un revestimiento de película entérica.

9. La formulación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que al menos un excipiente comprende al menos un agente controlador de fluidez, y en el que preferentemente la relación entre el

compuesto de glicerol trisustituido y al menos un agente controlador de fluidez es 1 parte en peso del compuesto de glicerol trisustituido a 0, 01-0, 1 partes en peso del agente controlador de fluidez.

10. La formulación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que la forma farmacéutica comprende al menos un agente controlador de liberación.

11. La formulación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que al menos 75% de la cantidad total de compuesto de glicerol trisustituido comprendido en la forma farmacéutica se libera de la forma farmacéutica en 45 minutos cuando se mide en un aparato de disolución tipo 1 (paletas) según la Farmacopea XXIX de EE.UU. <724> a 3rC ± 0, 5°C en estado tampón a pH 6, 8 Y 75 revoluciones por minuto, y en el que preferentemente no más de 10% de la cantidad total de compuesto de glicerol trisustituido comprendida en la forma farmacéutica se libera de la forma farmacéutica en 2 horas cuando se mide en un aparato de disolución tipo 1 (paletas) según la Farmacopea XXIX de EE.UU. <724>; a 3rC ± 0, 5°C en estado de acidez a pH 1, 2 Y 75 revoluciones por minuto.

12. Método para preparar una formulación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende:

(a) mezclar el compuesto de glicerol trisustituido al menos con un excipiente.

13. El método según la reivindicación 12, que comprende además:

(b) secar la mezcla obtenida en (a) , y/o

(e) granular la mezcla obtenida en (a) o (b) .

14. Método según la reivindicación 12 o 13, en el que la humedad residual de la mezcla después de realizar la 20 etapa (a) y/o (b) y/o (e) es menor de 1, 5% (p/p) , referido al peso total del mezcla.

15. El método según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que comprende además:

(d) comprimir la mezcla utilizando una prensa de comprimidos adecuada, en el que la compresión se realiza preferentemente a una presión de 200 MPa por lo menos, y/o

(e) recubrir la formulación farmacéutica obtenida con un material de revestimiento de película.

16. Utilización de una formulación farmacéutica sólida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de cáncer o de enfermedades inmunitarias.