Medicamento que comprende ácido (2R)-2-propiloctanoico o una sal del mismo y de 1 a 5 equivalentes deun ion metálico básico basado en 1 equivalente de ácido (2R)-2-propiloctanoico o una sal del mismo,

quecomprende al menos una seleccionada de una sal metálica de ácido fosfórico, una sal metálica de ácidocarbónico y una sal metálica de ácido sulfuroso, y comprende además opcionalmente un hidróxido metálico,como fuente(s) del ion metálico básico.

Fármaco que contiene ácido (2R) -2-propiloctanoico como principio activo.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un medicamento que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo en una alta concentración, que es útil como agente para tratar enfermedades neurodegenerativas incluyendo infarto cerebral, y a un procedimiento para producir el mismo.

Antecedentes de la técnica

Los pacientes con accidente cerebrovascular cerebral en general se llevan a menudo a los hospitales sólo después de quedarse inconscientes debido a infarto cerebral o hemorragia cerebral, y un paciente con accidente cerebrovascular cerebral de ese tipo recibe tratamiento de manera inevitable mientras permanece inconsciente. Por tanto, un medicamento administrado para el tratamiento de una enfermedad de este tipo es preferiblemente una preparación adecuada para administración parenteral tal como una inyección. Particularmente, en una expectativa de expresión rápida del efecto, es preferiblemente una inyección para administración intravenosa. En la actualidad, Radicut (edaravona) y t-PA, que se usan como agentes para tratar el infarto cerebral, son todas inyecciones para administración intravenosa.

Mientras tanto, se sabe bien que el factor más importante para un medicamento es la estabilidad, puesto que un producto de ese tipo se somete necesariamente a una prueba de estabilidad a largo plazo que dura varios meses en la fase de desarrollo. Generalmente, una sustancia química es más estable en el estado sólido en vez del estado líquido y como disolución en una alta concentración en vez de en una baja concentración. Por tanto, incluso para determinados medicamentos que deben administrarse a pacientes como disoluciones diluidas, muchos de ellos se suministran en una forma más estable, que puede administrarse a un paciente sólo tras someterse a la operación de disolución o dilución en el momento de uso por medio de manipulación directa de una persona implicada en los servicios médicos tal como un doctor o un enfermero. Una inyección, en particular, puede almacenarse durante periodos de tiempo más largos y puede tener una calidad más estable cuando se suministra en forma de un líquido en una alta concentración tal como una inyección enriquecida o una inyección concentrada, o en forma sólida tal como una preparación liofilizada.

Mientras tanto, como ejemplos de una inyección que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo, que es útil como agente para tratar o prevenir diversas enfermedades nerviosas cerebrales incluyendo accidente cerebrovascular cerebral, se han notificado las inyecciones descritas a continuación.

Se sabe que un derivado de ácido pentanoico que es útil como agente para la mejora de la función cerebral se usa como inyección, tras el mezclado con al menos un agente de dilución acuoso inerte (agua destilada para inyección, solución salina, etc.) o al menos un agente de dilución no acuoso inerte (propilenglicol, polietilenglicol, etc.) (véanse, por ejemplo, las memorias descriptivas de los documentos EP 0632008 y EP 1174131) . Estas publicaciones describen que una inyección puede comprender además componentes auxiliares tales como un conservante, un agente humectante, un emulsionante, un agente de dispersión, un agente estabilizante y un adyuvante de solubilización.

El documento JP 2002097158 da a conocer el uso de ácido (2R) -2-propiloctanoico para tratar la enfermedad de Parkinson.

Sin embargo, no está disponible ninguna bibliografía conocida que dé a conocer específicamente una inyección que comprenda ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo, o cualquier informe sobre un medicamento que comprenda ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo en una alta concentración para la formulación de una inyección.

Descripción de la invención

Los presentes inventores han intentado preparar un medicamento que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo en una alta concentración, que es útil para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas incluyendo infarto cerebral, y que pueden formularse para dar una inyección que puede administrarse convenientemente a un paciente, si es necesario, por medio de la operación de disolución o dilución. Sin embargo, se han encontrado con que cuando se prepara una inyección que comprende la sustancia, existen problemas críticos tales como que el producto no puede administrarse por vía intravenosa porque (1) puesto que el ácido (2R) 2-propiloctanoico es un aceite, es insoluble e inmiscible en agua; y (2) puesto que una sal, por ejemplo, una sal de sodio, del ácido (2R) -2-propiloctanoico está en forma de cera, es difícil de manejar cuando se usa la sustancia como una sustancia farmacológica para un medicamento, y además, incluso si se disuelve en agua, la sustancia tiene un pH alto y es susceptible al enturbiamiento bajo ligeras fluctuaciones del pH. Los inventores han realizado estudios para resolver estos problemas y han encontrado como resultado que el ácido (2R) -2-propiloctanoico puede disolverse en agua en una alta concentración mezclándolo con un álcali fuerte tal como hidróxido de sodio. Sin embargo, se encontró que una disolución altamente concentrada de ácido (2R) -2-propiloctanoico tal como se prepara mediante disolución de la manera descrita anteriormente tiene un pH alto, y se enturbia cuando se diluye con el fin de formular una inyección apropiada para su administración a un paciente, usando un líquido de disolución acuoso, por ejemplo, solución salina, dependiendo de la concentración de dilución; o incluso cuando la disolución está inicialmente en el estado disuelto, se enturbia, lo que resulta de la ligera fluctuación del pH, particularmente mediante un desplazamiento al lado ácido, de una manera similar al caso de la sal de sodio descrita anteriormente. Además, la disolución en una alta concentración era difícil de almacenar durante un periodo de tiempo largo debido a la aparición de alotrio insoluble dentro de la disolución en el almacenamiento a largo plazo en envases de vidrio convencionales. Por tanto, existen problemas en el uso de un fármaco que es sensible a un cambio en la concentración de fármaco o en el pH de la disolución, lo que conduce a un cambio tal como enturbiamiento. Es decir, existe de hecho el riesgo de enturbiamiento del fármaco, tras la preparación de una inyección que puede administrarse a un paciente, mediante manipulación directa de una persona implicada en servicios médicos, para uso combinado con otros agentes, o durante la acción de la administración intravascular a un paciente. Además, un agente que genera alotrio insoluble durante el almacenamiento no puede proporcionarse para una aplicación como medicamento.

Por tanto, un fin de la presente invención es proporcionar un medicamento que comprende ácido (2R) -2propiloctanoico o una sal del mismo en una alta concentración, que es resistente a fluctuaciones del pH y puede formularse para dar una inyección que tiene un pH adecuado para su administración a un paciente, sin enturbiamiento, usando un líquido de disolución y/o un líquido de dilución en el momento de uso; y un procedimiento para producir el mismo.

Además, otro fin de la presente invención es proporcionar un medicamento que comprende ácido (2R) -2propiloctanoico o una sal del mismo en una alta concentración, que no presenta los problemas de generación de alotrio insoluble incluso en almacenamiento a largo plazo.

Los inventores siguieron estudios intensivos y encontraron finalmente por primera vez que es posible proporcionar un medicamento que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo en una alta concentración, que es útil como agente terapéutico y/o profiláctico para diversas enfermedades neurodegenerativas incluyendo infarto cerebral, y libre de los problemas descritos anteriormente, mediante la adición de una determinada cantidad de un ion metálico básico. Los inventores realizaron una investigación detallada basada en este hallazgo para lograr la presente invención.

Por tanto, la presente invención se refiere a lo siguiente:

(1) Un medicamento que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo y un ion metálico básico.

(2) El medicamento según el punto (1) anterior, que es un líquido.

(3) El medicamento según el punto (1) anterior, que es un producto semisólido.

(4) ... [Seguir leyendo]

1. Medicamento que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo y de 1 a 5 equivalentes de un ion metálico básico basado en 1 equivalente de ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo, que comprende al menos una seleccionada de una sal metálica de ácido fosfórico, una sal metálica de ácido carbónico y una sal metálica de ácido sulfuroso, y comprende además opcionalmente un hidróxido metálico, como fuente (s) del ion metálico básico.

2. Medicamento según la reivindicación 1, que es un líquido.

3. Medicamento según la reivindicación 1, que es un producto semisólido.

4. Medicamento según la reivindicación 2, que es un líquido de dispersión acuosa micelar.

5. Medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende al menos uno seleccionado de fosfato de trisodio, hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, sulfito de sodio, hidrogenosulfito de sodio, fosfato de tripotasio, hidrogenofosfato de dipotasio, dihidrogenofosfato de potasio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio, sulfito de potasio e hidrogenosulfito de potasio, y comprende además opcionalmente hidróxido de sodio y/o hidróxido de potasio, como fuente (s) del ion metálico básico.

6. Medicamento según la reivindicación 5, en el que la fuente del ion metálico básico es (1) fosfato de trisodio,

(2) hidrogenofosfato de disodio e hidróxido de sodio, o (3) dihidrogenofosfato de sodio e hidróxido de sodio.

7. Medicamento según la reivindicación 2, que tiene un pH de 7, 0 a 12, 0.

8. Medicamento según la reivindicación 7, en el que el pH es de 8, 4 a 9, 0.

9. Medicamento según la reivindicación 1, que comprende de 1 a 5 equivalentes del ion sodio básico basado en 1 equivalente de ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo, que comprende al menos una seleccionada de una sal de sodio de ácido fosfórico y una sal de sodio de ácido carbónico, y comprende además opcionalmente hidróxido de sodio, como fuente (s) del ion sodio básico; teniendo dicho medicamento un pH de 8, 4 a 9, 0.

10. Medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la sal de ácido (2R) -2propiloctanoico es una sal de sodio o una sal de aminoácido natural básico.

11. Medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 7, 8 y 9, que comprende de 2, 5 a 100 mg de ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo por ml.

12. Medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, con el que se llena un recipiente de plástico, un recipiente de vidrio cuya superficie interna está recubierta con silicona, o un recipiente de vidrio cuya superficie interna está tratada en la superficie con dióxido de silicio.

13. Medicamento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que puede obtenerse disolviendo ácido (2R) -2-propiloctanoico en una disolución acuosa que comprende de 1 a 5 equivalentes del ion metálico básico basado en 1 equivalente de ácido (2R) -2-propiloctanoico.

14. Medicamento según la reivindicación 8, que comprende, por ml, 50 mg de ácido (2R) -2-propiloctanoico, 80 mg de hidrogenofosfato de disodio dodecahidratado e hidróxido de sodio.

15. Medicamento según la reivindicación 14, que está contenido en cantidades de 4 ml, 8 ml o 20 ml en un envase.

16. Medicamento según la reivindicación 15, en el que el envase es una ampolla hecha de polietileno o polipropileno, o una jeringuilla hecha de poliolefina cíclica.

17. Medicamento según la reivindicación 1, que comprende ácido (2R) -2-propiloctanoico y de 1 a 5 equivalentes de un ion sodio básico basado en 1 equivalente de ácido (2R) -2-propiloctanoico, que comprende hidrogenofosfato de disodio e hidróxido de sodio como fuentes del ion sodio básico; teniendo dicho medicamento un pH de 8, 4 a 9, 0.

18. Medicamento según la reivindicación 17, con el que se llena una ampolla hecha de polietileno o polipropileno, o una jeringuilla hecha de poliolefina cíclica.

19. Procedimiento para producir un medicamento según la reivindicación 1, que comprende disolver ácido (2R) 2-propiloctanoico o una sal del mismo, una o al menos dos seleccionadas de una sal metálica de ácido fosfórico, una sal metálica de ácido carbónico y una sal metálica de ácido sulfuroso, y opcionalmente hidróxido metálico en agua para preparar de ese modo una disolución que comprende de 2, 5 a 100 mg/ml

de ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo y de 1 a 5 equivalentes de un ion metálico básico basado en 1 equivalente de ácido (2R) -2-propiloctanoico o una sal del mismo y que tiene un pH de 8, 4 a 9, 0; y llenar con la disolución un envase de plástico o un envase de vidrio cuya superficie interna está tratada en la superficie con dióxido de silicio, seguido por esterilización con vapor a alta presión.

20. Medicamento según la reivindicación 1, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, enfermedades o trastornos nerviosos que necesitan regeneración nerviosa.

21. Uso del medicamento según la reivindicación 1, para la fabricación de un agente para prevenir y/o tratar enfermedades neurodegenerativas, enfermedades o trastornos nerviosos que necesitan regeneración nerviosa.