FÁRMACO PARA EL TRATAMIENTO DE GRIPE.

La presente invención se refiere a un producto terapéutico o profiláctico contra la gripe H5N1 que comprende determinados compuestos representados por la fórmula (I) como ingrediente activo. Técnica anterior La infección de aves por el virus de la gripe aviar H5N1 se ha propagado desde 2003 a amplias zonas que incluyen Asia, Europa y África. Se han encontrado seres humanos infectados con este virus no sólo en Asia, sino también en Oriente Próximo y en África. Se cree que si aparece un tipo nuevo de virus de la gripe H5N1 y su infección comienza, la infección se extenderá rápidamente propagándose por todo el mundo (es decir, provocando una pandemia de gripe) debido a que la mayor parte de las personas no posee inmunidad frente a ese virus y el virus de la gripe se propaga por infección de gotas y por infección transmitida por el aire. Hasta la fecha, más de la mitad de los pacientes humanos infectados por el virus de la gripe H5N1 han muerto. De este modo, el virus es altamente patógeno. Se sabe que han tenido lugar durante el siglo XX tres pandemias de gripe: epidemia de gripe de 1918, la gripe asiática y la gripe de Hong Kong. Debido a la epidemia de gripe de 1918, que provocó la mayor cantidad de pacientes, se estima que aproximadamente 20-40 millones de personas murieron en todo el mundo y aproximadamente 0,5 millones de personas en Japón. Según un informe del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar japonés, realizado en noviembre de 2005, si un nuevo tipo de virus de la gripe se propaga, el número de pacientes que serán atendidos por médicos en Japón como resultado de la infección con ese virus se estima en aproximadamente 18-25 millones. Además, si la patogenicidad de ese nuevo tipo de virus de la gripe es grave, el número de pacientes que serán ingresados se estima en aproximadamente 0,2 millones, mientras que el número de personas que fallecerán se estima en aproximadamente 0,64 millones. Por lo tanto, no sólo se teme el riesgo para la salud, sino también la influencia significativa que tiene sobre las actividades sociales. De este modo, un nuevo tipo de gripe puede provocar una enfermedad muy grave. Se precisa un desarrollo rápido de productos terapéuticos eficaces. Aunque se ha informado que el zanamivir (en particular el hidrato de zanamivir) y el oseltamivir (en particular, fosfato de oseltamivir o carboxilato de oseltamivir), que son productos terapéuticos contra la gripe con actividad inhibitoria de la neuraminidasa muestran una actividad inhibitoria contra el virus de la gripe H5N1, se desean compuestos con una actividad más notable (documento distinto de patente 1 ó 2). Además, se ha informado de cepas del virus de la gripe H5N1 contra los que el oseltamivir no muestra ninguna actividad inhibitoria (es decir, cepas del virus resistentes al oseltamivir). Se desean compuestos que posean una actividad inhibitoria contra estas cepas del virus de la gripe H5N1 resistentes al oseltamivir (documento distinto de patente 1 ó 2). Se sabe que los compuestos representados por la fórmula (I) son útiles como productos terapéuticos contra la gripe con actividad inhibitoria de la neuraminidasa (documentos de patente 1 a 3). No obstante, no se ha informado de que estos compuestos tengan una actividad inhibitoria contra el virus de la gripe H5N1. Además, las estructuras de los compuestos representados por la fórmula (I) semejan la estructura del zanamivir pero tienen una estructura completamente diferente de la del oseltamivir. Documento distinto de patente 1: Nature, 2005, vol. 437, página 1108 Documento distinto de patente 2: N. Engl. J. Med., 2005, vol. 353, (25):2667-72 Documento de patente 1: Patente de Estados Unidos Nº 6340702 (Patente japonesa Nº 3209946) Documento de patente 2: Patente de Estados Unidos Nº 6451766 (Publicación de patente japonesa Nº Hei 10- 109981) Documento de patente 3: Patente de Estados Unidos Nº 6844363 (Publicación de patente japonesa Nº 2002- 012590) Divulgación de la invención Problema que debe solucionarse con la invención Los inventores han investigado diligentemente sobre productos terapéuticos o profilácticos contra la gripe. Los inventores de la presente invención han encontrado que determinados compuestos representados por la fórmula general (I) son extremadamente útiles como productos terapéuticos o profilácticos contra la gripe H5N1. La presente invención se ha realizado sobre la base de este hallazgo. 2 E08721158 30-11-2011   Medios para resolver el problema La presente invención proporciona un producto terapéutico o profiláctico contra la gripe H5N1 tal como se divulga a continuación. Los compuestos representados por la fórmula general (I) tienen la estructura siguiente: en la que R 1 y R 2 pueden ser iguales o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcanoílo con 2 a 20 átomos de carbono; X representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o un grupo alcanoiloxi con 2 a 20 átomos de carbono; y R 3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con 1 a 20 átomos de carbono; a condición de que se excluyan los compuestos de la fórmula general (I) en la que cada uno de R 1 y R 2 sea un átomo de hidrógeno, X sea un grupo hidroxilo y R 3 sea un átomo de hidrógeno. Según la presente invención se proporciona: (1) Un compuesto seleccionado del grupo constituido por: ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-O-hexanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2enopiranosoico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-O-octanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-O-decanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2enopiranosoico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-O-dodecanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2enopiranosoico, y ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-O-tetradecanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2enopiranosoico, para su uso en el tratamiento o la prevención de la gripe H5N1. (2) Uso de un compuesto seleccionado del grupo constituido por : ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-O-hexanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2enopiranosoico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-O-octanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2-enopiranosoico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-O-decanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2enopiranosoico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-O-dodecanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2enopiranosoico, y ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-O-tetradecanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2enopiranosoico, para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la gripe H5N1. En la divulgación anterior, los compuestos representados por la fórmula general (I) pueden ejemplificarse por los derivados de ácido 2-desoxi-2,3-didehidro-N-acetilneuramínico descritos en el documento de patente de Estados Unidos Nº 6340702 (documento de patente japonesa 3209946), el documento de patente de Estados Unidos Nº 6451766 (Publicación de patente japonesa Nº Hei 10-109981)), el documento de patente de Estados Unidos Nº 6844363 (Publicación de patente japonesa Nº 2002-012590), etc. En los compuestos que se reivindican en la reivindicación 1 y que están representados por la fórmula general (I), cuando R 1 o R 2 es un grupo alcanoílo, cuando X es un grupo alcanoiloxi o cuando R 3 es un grupo alquilo, R 1 O-, 3 E08721158 30-11-2011   R 2 O-, X o R 3 OCO forma individualmente un grupo éster. Cuando el compuesto que se reivindica en la reivindicación 1 posee estos grupos ésteres, el compuesto puede ser un profármaco (Development of Pharmaceuticals, publicado por Hirokawa Shoten, 1990, vol. 7, "Molecular Design", páginas 163-198). Una vez administrado, el grupo éster descrito anteriormente en el compuesto que se reivindica en la reivindicación 1 se convierte en un grupo hidroxilo o carboxilo por medio de un proceso metabólico in vivo (por ejemplo, hidrólisis), y el compuesto producido mediante esta conversión muestra actividad farmacológica (véanse, por ejemplo, los ejemplos de ensayo 1' a 4' en el documento de patente de Estados Unidos Nº 6451766 y los ejemplos de ensayo 1 a 4 en la Publicación de patente japonesa Nº Hei 10-109981). Debido a que los compuestos que se reivindican en la reivindicación 1 poseen un grupo guanidino o un grupo carboxi en sus moléculas, los compuestos son capaces de formar una sal farmacéuticamente aceptable uniéndose a un ácido o una base farmacéuticamente no tóxicos. Los ejemplos de "sal farmacéuticamente aceptable" incluyen sales de ácidos halohídricos tales como fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato y yodhidrato; sales de ácidos inorgánicos tales como nitrato, perclorato, sulfato y fosfato; alcanosulfonatos... [Seguir leyendo]

ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-O-hexanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2enopiranosoico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-O-octanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2enopiranosoico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-O-decanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2enopiranosoico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-O-dodecanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2enopiranosoico, y ácido 5-acetamido4-guanidino-9-O-tetradecanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2enopiranosoico, y para su uso en el tratamiento o la prevención de la gripe H5N1. 2. Uso de un compuesto seleccionado del grupo constituido por: ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-O-hexanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2enopiranosoico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-O-octanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2enopiranosoico, ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-O-decanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2enopiranosoico, ácido 5-acetamido4-guanidino-9-O-dodecanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non-2enopiranosoico, y ácido 5-acetamido-4-guanidino-9-O-tetradecanoil-2,3,4,5-tetradesoxi-7-O-metil-D-glicero-D-galacto-non2enopiranosoico, para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la gripe H5N1. 11 E08721158 30-11-2011