Familia de éteres de 3-indazolilo con propiedades cannabinoides y/o colinérgicas.

La presente invención se refiere al uso de nuevos derivados de éteres de 3-indazolilo con propiedades cannabinoides y/o colinérgicas. Además, la invención se refiere a dichos compuestos para su uso como medicamento, preferiblemente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, arteriosclerosis, obesidad, enfermedades metabólicas o adicciones, para la reducción de nauseas y vómitos en la terapia anticancerosa o para la estimulación del apetito, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Hungtinton o enfermedad de Alzheimer, glaucoma, asma bronquial, bronquitis crónica, alergias tales como la dermatitis de contacto o la conjuntivitis alérgica, artritis, dolor, enfermedades asociadas a los transplantes de órganos, desórdenes motores asociados al síndrome de Tourette, gliomas malignos, esclerosis múltiple, efectos secundarios asociados a quimioterapia anticancerosa y esquizofrenia aguda.

Familia de éteres de 3-indazolilo con propiedades cannabinoides y/o colinérgicas.

La presente invención se refiere al uso de nuevos derivados de éteres de 3-indazolilo con propiedades cannabinoides que modifican, o modulan, la actividad del sistema cannabinoide directa o indirectamente y pueden comportarse como agonistas, antagonistas o agonistas inversos cannabinoides dependiendo de los sustituyentes del sistema heterocíclico. Adicionalmente, estos derivados de 3-indazolilo pueden modificar o modular directa o indirectamente el sistema colinérgico. Por tanto, la invención se engloba dentro del sector farmacéutico.

Estado de la técnica anterior

El sistema endocannabinoide es una organización compleja que comprende los receptores transmembranales CB1 y CB2, sus ligandos endógenos (conocidos como endocannabinoides), y los mecanismos de síntesis, transporte e inactivación de los mismos. Los ligandos cannabinoides exógenos (agonistas, antagonistas, agonistas inversos), son aquellas estructuras naturales o sintéticas que modifican a los receptores cannabinoides.

Hasta la fecha se han aislado y clonado dos receptores cannabinoides (CBrs), el receptor CB1 clonado en 1990 que se encuentra principalmente en el sistema nervioso central (SNC) y el receptor CB2 clonado en 1993, localizado fundamentalmente a nivel del sistema inmune. Ambos receptores pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) caracterizados por la existencia de siete hélices transmembranales. El porcentaje de identidad de los CBRs es de un 68% a lo largo de toda su secuencia y de un 44% en la región transmembranal. Inicialmente se creía que el receptor CB1 principalmente estaba distribuido en el SNC mientras que el receptor CB2 estaba localizado en sistema periférico. Sin embargo, el receptor CB1 ha sido encontrado en tejidos periféricos (sistema reproductivo, cardiovascular) y en cuanto al receptor CB2 hay diferentes estudios que demuestran su presencia a nivel del sistema nervioso. (Campillo, N. y Páez, J. A. Cannabinoid System in Neurodegeneration: New Perspectives in Alzheimer's Disease. Mini-Rev. Med. Chem. 2009, 9, 539-559).

El sistema endocannabinoide (ECS) realiza múltiples funciones en el cerebro y en el sistema periférico y por tanto ha sido relacionado con una gran variedad de procesos fisiológicos que incluyen la regulación del sistema inmune, el sistema cardiovascular, los procesos reproductivos y el control del metabolismo. En el cerebro el sistema endocannabinoide participa en procesos como el control de movimiento, la memoria y aprendizaje, nocicepción, procesos de recompensa, conocimiento, emotividad, miedo y ansiedad.

Estudios más recientes han puesto de manifiesto la influencia del ECS en neurogénesis y en procesos de neuroprotección a través de la acción moduladora sobre diferentes neurotransmisores relacionados con procesos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer (AD), la enfermedad de Huntington (HD) y la esclerosis múltiple (MS). (Campillo, N. and Páez, J. A. Cannabinoid System in Neurodegeneration: New Perspectives in Alzheimer's Disease. Mini-Rev. Med. Chem. 2009, 9, 539-559).

También se ha descrito aplicaciones terapéuticas tanto para los agonista como para los antagonistas de sistema canabinoide. Por ejemplo algunas aplicaciones terapéuticas de los antagonistas cannabinoides son las enfermedades cardiovasculares, diabetes, arteriosclerosis, obesidad y enfermedades metabólicas (Janero and Makriyannis 2009), (Scheen 2009) (Mach, Montecucco et al. 2009), o el tratamiento de adiciones (Parolara and Rubino 2008).

Por otro lado algunas de las aplicaciones terapéuticas de los agonistas cannabinoides son la reducción de nauseas y vómitos en la terapia anticancerosa y para la estimulación del apetito, tratamiento del dolor (Pertwee 2009), enfermedad de parkinson, enfermedad de Hungtinton (HD) (Fernández-Ruiz 2009) y enfermedad de Alzheimer (Campillo and Páez 2009).

El sistema colinérgico afecta a funciones celulares que incluyen la neurotransmisión y las respuestas inmunitarias. Los inhibidores de acetilcolinesterasa son compuestos que bloquean este enzima inhibiendo la hidrólisis de la acetilcolina lo que causa una estimulación del SN Parasimpático.

La acetilcolina esterasa es un enzima unido a la membrana en su parte exterior, de características globulares que puede estar formado por monómeros, dímeros, tetrámeros o estructuras más complejas. La butirilcolinesterasa también puede hidrolizar la acetilcolina, pero es menos eficaz.

Los inhibidores reversibles, sobretodo los de acción intermedia, se usan para revertir los efectos de los bloqueadores neuromusculares durante la anestesia. También se usan para el tratamiento de la miastenia gravis y para el tratamiento del glaucoma. Por otra parte, los inhibidores de acetilcolinesterasa (AChEIs) es una de las familias de fármacos ensayados para el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Asimismo, los inhibidores de la acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa han demostrado la eficacia en el tratamiento de pacientes con diferentes tipos de demencias, la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular, demencia con cuerpos de Lewy, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia. Mas recientemente diferentes estudios han puesto de manifiesto que la acetilcolinesterasa esta implicada en procesos fisiológicos de regulación de la proliferación celular, la diferenciación, la supervivencia. (Desai and Grossberg 2001; Musial, Bajda et al. 2007; Relkin 2007; Brenner, Nizri et al. 2008; Christodoulou, MacAllister et al. 2008).

Existen numerosas evidencias que han sido publicadas que ponen de manifiesto la relación del sistema cannabinoide y el sistema colinérgico. De ahí, el interés que tienen los compuestos multifuncionales con propiedades cannabinoides y colinérgicas en procesos neurodegenerativos en la enfermedad de Alzheimer y en otros procesos que cursen con amiloidosis como la EP o la Demencia con Cuerpos de Lewy (DCL).

Si bien las estructuras químicas de los compuestos que interaccionan con los receptores cannabinoides son muy variadas e incluyen algunos compuestos heterocíclicos tales como pirazoles, triazoles, indoles etc., (Campillo, N. et al. Current Med. Chem. 2009, 9, 539-559. Marriott, K. S. and Huffman, J. W. Curr Top Med Chem 2008, 8, 187-204. Pertwee, R. G. Life Sci. 2005, 76, 1307-24) hasta la fecha, no se ha descrito ninguna estructura de éteres de 3-indazolilo con propiedades cannabinoides.

Descripción de la invención

El presente invención trata de un compuesto de formula general (I), a partir de ahora referidos como compuestos de la invención;

donde:

R₁ es un miembro del grupo formado por hidrógeno, halógeno, nitro o amino.

R₂ es un miembro del grupo formado por propilo, butilo, pentilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, naftilmetilo o bencilo sustituido en donde el grupo fenilo puede contener 1 o 2 sustituyentes del grupo formado por alquilo, hidroxi, metoxi, nitro, amino o halógeno.

R₃ es un miembro del grupo formado por metilo, etilo, propilo, pentilo cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, dialquilaminoetilo o heterocicloalquiletilo.

Sorprendentemente los compuestos de fórmula (I) son capaces de modular los receptores cannabinoides y/o los receptores colinérgicos, por lo que los presentes compuestos son útiles para su uso como medicamentos.

En una realización particular los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de una enfermedad donde la modulación de los receptores cannabinoides es relevante.

En una realización particular los compuestos de la invención son útiles para la preparación de un medicamento para la reducción de nauseas y vómitos en la terapia anticancerosa o para la estimulación del apetito.

En una realización particular los compuestos de la invención son útiles, para la preparación de un medicamento para enfermedad de parkinson, enfermedad de Hungtinton o enfermedad de Alzheimer.

En una realización particular los compuestos de la invención son útiles, para el tratamiento de una enfermedad donde la modulación de los receptores colinérgicos es relevante.

A continuación se detalla la realización preferida...

1. Un compuesto de fórmula (I)

donde:

R₁ es un miembro del grupo formado por hidrógeno, halógeno, nitro o amino.

R₂ es un miembro del grupo formado por propilo, butilo, pentilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, naftilmetilo o bencilo sustituido en donde el grupo fenilo puede contener 1 o 2 sustituyentes del grupo formado por alquilo, hidroxi, metoxi, nitro, amino o halógeno.

R₃ es un miembro del grupo formado por metilo, etilo, propilo, pentilo cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, dialquilaminoetilo o heterocicloalquiletilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R₂ es un miembro del grupo formado por 4-metoxibencilo, 1-naftilmetilo o 2-naftilmetilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, donde R₃ es un miembro del grupo formado por piperidinoetilo, morfolinoetilo, pirrolidiniletilo o diisopropilaminoetilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de la siguiente lista:

3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol.

3-(1-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol.

1-(ciclohexilmetil)-3-(ciclohexilmetoxi)indazol.

1-metil-3-(2-naftilmetoxi)indazol.

1-(2-ciclohexiletil)-3-(2-naftilmetoxi)indazol.

1-metil-3-(3,4-dimetilbenciloxi)indazol.

3-(2-naftilmetoxi)-5-nitro-1-(2-piperidinoetil)indazol.

3-(2-naftilmetoxi)-5-nitro-1-pentilindazol.

1-metil-3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol.

1-metil-5-nitro-3-(fenetoxi)indazol.

5-nitro-1-pentil-3-(pentiloxi)indazol.

3-(3,4-dimetilbenciloxi)-1-(2-morfolinoetil)-5-nitroindazol.

1-metil-3-(1-naftilmetoxi)-5-nitroindazol.

1-(2-morfolinoetil)-3-(2-naftilmetoxi)-5-nitroindazol.

3-(3,4-dimetilbenciloxi)-1-metil-5-nitroindazol.

3-(1-naftilmetoxi)-1-(2-(1-pirrolidinil)etil)-5-nitroindazol.

1-(ciclohexilmetil)-3-(3,4-dimetilbenciloxi)-5-nitroindazol.

5-bromo-3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol.

1-(2-(diisopropilamino)etil)-3-(4-metoxibenciloxi)indazol.

5-amino-3-(2-naftilmetoxi)-1-(2-piperidinoetil)indazol.

3-(4-metoxibenciloxi)-5-nitro-1-pentilindazol.

3-(2-naftilmetoxi)-5-nitro-1-propilindazol.

5. Una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos como se definen en las reivindicaciones 1-4.

6. Una composición farmacéutica que comprenda cualquiera de los compuestos como se definen en las reivindicaciones 1-4 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

7. Uso de un compuesto de formula (I) para la preparación de un medicamento

donde:

R₁ es un miembro del grupo formado por hidrógeno, halógeno, nitro o amino.

R₂ es un miembro del grupo formado por propilo, butilo, pentilo, ciclohexilmetilo, fenetilo, naftilmetilo o bencilo sustituido en donde el grupo fenilo puede contener 1 o 2 sustituyentes del grupo formado por alquilo, hidroxi, metoxi, nitro, amino o halógeno.

R₃ es un miembro del grupo formado por metilo, etilo, propilo, pentilo cicloalquilmetilo, cicloalquiletilo, dialquilaminoetilo o heterocicloalquiletilo.

8. Uso de un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicación 7, para la preparación de un medicamento para la reducción de nauseas y vómitos en la terapia anticancerosa o para la estimulación del apetito.

9. Uso de un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicación 7, para la preparación de un medicamento para enfermedad de Parkinson, enfermedad de Hungtinton o enfermedad de Alzheimer.

10. Uso de los compuestos de fórmula (I) como se define en la reivindicación 7, para el tratamiento de una enfermedad donde la modulación de los receptores colinérgicos es relevante.

11. Uso de los compuestos de fórmula (I) como se define en la reivindicación 7, para la preparación de medicamentos para la prevención o la tratamiento del glaucoma, asma bronquial, bronquitis crónica, alergias tales como la dermatitis de contacto o la conjuntivitis alérgica, artritis, dolor, enfermedades asociadas a los transplantes de órganos, desórdenes motores asociados al síndrome de Tourette, gliomas malignos, esclerosis múltiple, efectos secundarios asociados a quimioterapia anticancerosa y esquizofrenia aguda.

12. Uso de un compuesto como se define en la reivindicación 7 para el desarrollo de herramientas farmacológicas para la caracterización farmacológica de receptores y confirmación de actividades agonistas y antagonistas.