ÉTERES DE HIDROXITIROSOL.

Éteres de hidroxitirosol derivados de alcoholes grasos y compuestos fenólicos del aceite de oliva y sus sales,

solvatos e hidratos, que muestran afinidad por receptores cannabinoides tipo 1 (CB1) y son capaces de prevenir la oxidación de la Lipoproteína de Baja Densidad (LDL) y de modular las acciones reguladas por el citado receptor, tales como la inducción de la saciedad, el control de ingesta y la disminución de la grasa corporal.

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201031878.

Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS (CSIC).

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: JOGLAR TAMARGO,JESUS, CLAPES SABORIT,PEDRO, RODRIGUEZ DE FONSECA,FERNANDO, ROMERO CUEVAS,MIGUEL, DE LA TORRE FORNELL,RAFAEL, COVAS PLANELLS,MARIA ISABEL, ALMEIDA COTRIM,BRUNO, DECARA DEL OLMO,JUAN MANUEL, FARRÉ ALBALADEJO,Magín, FITÓ COLOMER,Montserrat.

Fecha de Publicación: 13 de Julio de 2012.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/075 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Eteres o acetales.
A61P3/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
C07C43/164 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 43/00 Eteres; Compuestos que tienen grupos, grupos o grupos. › conteniendo ciclos aromáticos de seis miembros.

PDF original: ES-2384852_A1.pdf

Fragmento de la descripción:

Éteres de hidroxitirosol

La presente invención se refiere a una nueva serie de éteres derivados de alcoholes grasos y compuestos fenólicos del aceite de oliva y sus sales, solvatos e hidratos, que muestran afinidad por receptores cannabinoides tipo 1 (CB1) y son capaces de prevenir la oxidación de la Lipoproteína de Baja Densidad (LDL) . Estos compuestos pueden modular las acciones reguladas por el citado receptor, como la inducción de la saciedad y control de ingesta y la disminución de la grasa corporal.

Estado de la técnica anterior

El sistema endocannabinoide está compuesto por los receptores cannabinoides, ligandos endógenos (endocannabinoides) y los sistemas enzimáticos necesarios para su biosíntesis y degradación (Annu. Rev. Pharmacol. 2006 46:101 ) . Hasta el momento han sido identificados dos tipos de receptores cannabinoides: CB1 y CB2. Los dos receptores cannabinoides se encuentran acoplados a la proteína G a través de la cual modulan la actividad de las adenilato ciclasas (AC) y proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) , y eventos intracelulares que llevan a la regulación en la expresión de diversos genes. La activación de los receptores CB1 también regula los canales de Ca2 + dependientes del voltaje y de potasio. Los receptores CB1 se encuentran distribuidos en el sistema nervioso central y en otros órganos como tejido adiposo, páncreas endocrino, músculo, pulmones, hígado y riñones, mientras que los receptores CB2 se expresan principalmente en el sistema inmunológico y células hematopoyéticas (Nat. Rev. Drug Discov. 2004 3:771 ) .

El sistema endocannabinoide parece estar relacionado con un gran número de condiciones fisiológicas y patológicas a nivel neurológico, psiquiátrico, cardiovascular, desarrollo del cáncer, trastornos reproductivos y alimentarios. Un mejor conocimiento de las vías de biosíntesis de los endocannabinoides y los mecanismos de regulación a nivel celular de dichas vías se consideran las principales prioridades en la investigación de los cannabinoides (Nat. Rev. Drug Discov. 2004 3:771 ) .

Todos los compuestos endocannabinoides descritos hasta la fecha son derivados de ácidos grasos con cabezas polares. Esta cabeza polar puede estar unida al ácido graso a través de un enlace tipo amida (anandamida, Naraquidonil-dopamina (NADA) , N-oleil-dopamina (OLDA) ) , éster (2araquidonoilglicerol, 2-AG) , o éter (noladina) (Nat. Rev. Drug Discov. 2004

3:771 ) .

N~OH

H CH 3

Anandamida N-Araquidonoildopamina ~oH

o;::OH H

~OH

CH3

2. Araquidonoilglicerol N-Oieoildopamina Noladina

Estructura química de algunos endocannabínoídes El receptor CB1 ha sido, dentro del sistema endocannabinoide, la diana terapéutica que inicialmente recibió mayor atención en las investigaciones para el tratamiento de la obesidad. Es bien conocido que sustancias agonistas cannabinoides aumentan el apetito y por tanto se postuló que bloqueando este 5 receptor se podría disminuir la ingesta de comida llevando a una perdida de peso. El Rimonabant, también conocido como SR141716 o Acomplia®, fue el primer antagonista CB1 en ser descrito y uno de los primeros en ser estudiado clínicamente para el tratamiento de obesidad (Annu. Rev. Pharmacol. 2006 46:101, Nat. Rev. Drug Discov. 2004 3:771 ) . Los ensayos clínicos llamados 1O RIO (Rimonabant In Obesity) (Lancet 2005 365:1389; J. Am. Med. Assoc. 2006 295:761; Lancet 2006 368:1160) mostraron la eficacia del Rimonabant como agente anti-obesidad. Desafortunadamente algunos datos de los estudios clínicos han asociado el uso crónico del Rimonabant con un aumento de la depresión, ansiedad y un aumento de tendencias suicidas (Lancet 2007

370:1706; Lancet 20 2008 371 :556; Lancet 2008 371 :555) . Así, en octubre de 2008, la Agencia Europea del Medicamento decidió la suspensión temporal del mismo.

El hidroxitirosol es un compuesto fenólico que se encuentra de forma natural en el aceite de oliva virgen. Es un potente inhibidor in vítro de la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) , siendo capaz de interrumpir reacciones peroxidativas en cadena (Atherosclerosis 1995 117:25, 1995) . El hidroxitirosol es también un metabolito natural de la dopamina y comparte con ésta una similitud estructural (J. Agr. Food Chem. 2001 49:2480; J. Agr. Food Chem.

2003 51 :7170)

HO OH

Hidroxitirosol Dopamina

Estructuras de la dopamína y del hídroxítírosol

Algunos derivados ésteres y éteres del hidroxitirosol con ácidos grasos ya han sido sintetizados en un intento de aumentar su biodisponibilidad y, en los dos casos, los derivados del hidroxitirosol presentaron una actividad antioxidante en matrices lipídicas equivalentes o superiores al hidroxitirosol libre (J. Agr. Food 5 Chem. 2006, 54, 3779; Molecules 2009 14:1762) . En el caso de los éteres, solamente se describe la preparación de los derivados saturados, ya que la ruta presentada (Molecules 2009 14:1762) no permite la síntesis de los derivados insaturados porque es necesaria una hidrogenación en la última etapa para desproteger el grupo catecol. En cualquier caso, ninguno de los 1 O derivados sintetizados (éteres o ésteres) fue evaluado como inhibidor de la ingesta de comida o como ligando del receptor CB1. Las dislipemias son alteraciones del metabolismo de los lípidos, con su consecuente alteración de las concentraciones de lípidos (p.ej. colesterol y 15 triglicéridos) y lipoproteínas en la sangre: lipoproteínas de baja densidad (LDL) , de muy baja densidad (VLDL) y de densidad intermediaria (IDL) . Normalmente, las moléculas de colesterol son transportadas unidas a las lipoproteínas LDL. Un incremento en las concentraciones de LDL-colesterol está directamente relacionado con el riesgo de enfermedad coronaria. Un porcentaje más 20 pequeño de las moléculas de colesterol es transportado a través de las lipoproteínas de alta densidad, las HDL, cuya función principal es extraer el colesterol depositado en las paredes arteriales y transportarlo hasta el hígado para su eliminación vía intestinal. Se ha descrito que un nivel elevado de HDL colesterol está asociado con la disminución del riesgo de enfermedad 25 coronaria. Por tanto, en el tratamiento de las dislipemias es igualmente importante reducir las concentraciones de LDL-colesterol como aumentar las de HDL-colesterol (Am. J. Med. 1977 62:707; N. Engl J. Med. 1991 325:373; Ann. lntern. Med. 1979 90:85) En la actualidad se están utilizando clínicamente los derivados del fibrato para el control de las dislipemias (Am J Med. 2009 30 122:962) , dando lugar a distintas terapias con derivados como el clofibrato y el fenofibrato (W02007047880 2007; W02007047724 2007) , que se unen al

receptor PPAR-alfa y regulan distintos factores de transcripción implicados en

algunos de los procesos anteriormente descriptos (Curr. Atheroscler. Rep. 2000 2:327) . Además del tratamiento de las dislipemias, se han descrito agentes agonistas duales de PPAR-alfa/gamma con potencial uso para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (J. Med. Chem. 2004 30 47:4118) .

La enfermedad coronaria es la principal causa de mortalidad en los países industrializados. La oxidación de los lípidos presentes en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) es un marcador del desarrollo de arteriosclerosis y enfermedad coronaria (Cell 2001 1 04:503) . Se postula que la producción 1 O excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS) está implicada en la patogénesis de la arteriosclerosis y la hipertensión (Physiol. Rev. 2002 82:47) . La oxidación de la LDL por las ROS es uno de los primeros eventos en el desarrollo de la enfermedad. La arteriosclerosis puede ser considerada como una forma de inflamación crónica resultante de la interacción entre lipoproteínas modificadas, macrófagos, células T y elementos celulares naturales de la pared arterial. El proceso inflamatorio puede conducir al desarrollo de lesiones complejas o placas. La ruptura de las placas y la trombosis conduce al infarto de miocardio (Cell 2001 1 04:503) .

Proponemos una nueva ruta sintética para la síntesis de éteres derivados del hidroxitirosol con alcoholes grasos insaturados como los alcoholes oleico y linoleico. Teniendo en cuenta la estructura química de los endocannabinoides (p.ej. OLDA y NADA) y la similitud estructural del hidroxitirosol con la dopamina, proponemos una posible actividad de estos compuestos sobre la ingesta que pueda derivarse de la una interacción... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula 1:

y o una sal del mismo, donde: cada X, Y y Z independiente representan hidrógeno, halógeno, C1-C6alquilo o C2-C6alquenilo, donde los grupos C1-C6alquilo y C2-C6alquenilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R4;

1 O n representa de 1 a 4; cada R1 y R2 independientemente representan hidrógeno o -ORs; R3 representa Ca-C3ºalquenilo o Ca-C3ºalquinilo; cada R4 independientemente representa halógeno, -N02, -CN, -C1-C4alcoxilo, -NR6R6, -NR6COR6 -NR6CONR6R6, -NR6C02R6, -NR6S02R6, -OR6, -OCOR6, -OCONR6R6, -OC02R5, -SR6, -SOR6, -S02R5, -S02NR6R6, -S02NR6COR5, -COR6, -C02R6 o -CONR6R6; cada Rs independientemente representa hidrógeno o C1-C6alquilo;

o bien, cuando R1 y R2 representan simultáneamente -ORs, los dos grupos Rs están opcionalmente unidos formando un grupo de fórmula -0-W-0-;

W representa C1-C4alquilenilo opcionalmente sustituido por uno o más C1C4alquilo, =0, =NR6 o =S; y cada R6 independientemente representa hidrógeno o C1-C4alquilo, con la condición de que el compuesto (9Z, 12Z) -1- (2- (3, 4metilendioxifenil) etoxi) -octadeca-9, 12-dieno está excluido.

2. El compuesto según la reivindicación 1 donde X, Y y Z independientemente representan hidrógeno, halógeno o C1-C6alquilo, donde el grupo C1-C6alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4.

3. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 donde X e Y independientemente representan hidrógeno.

4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde Z representa hidrógeno.

5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde n representa 1 .

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde cada R1 y R2 independientemente representan hidrógeno.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde cada R1 y R2 independientemente representan -ORs.

8. El compuesto según la reivindicación 7 donde R1 y R2 simultáneamente representan -ORs.

9. El compuesto según la reivindicación 8 donde, cuando R1 y R2 representan simultáneamente -OR5, los dos grupos R5 están unidos formando un grupo de fórmula -0-W-0-.

10. El compuesto según la reivindicación 9 donde W representa C1C4alquilenilo opcionalmente sustituido por uno o más C1-C4alquilo.

11. El compuesto según la reivindicación 1 O de fórmula 111: X

5 donde cada R7 metilo. y 111 independientemente representa C1-C4alquilo, preferiblemente 1 O 12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde: R1 representa hidrógeno; y R2 representa -ORs. 15 13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 donde: R1 representa -ORs; y R2 representa hidrógeno.

14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 donde R3 representa Ca-C3ºalquenilo. 20 15. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 donde cada R4 independientemente representa halógeno, -C1-C4alcoxilo, -NR6R6, -OR6, -SR6, -SOR6, -S02R5, -COR6, -C02R6 o -CONR6R6; preferiblemente halógeno, -C1-C4alcoxilo, -NR6R6, -OR6, -SR6 o -COR5. 25

16. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a donde cada R5 independientemente representa hidrógeno. 5 y 7 a 15

17. El compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de: (Z) -1- (2-feniletoxi) octadec-9-eno; (Z) -1- (2- (4-hidroxifenil) etoxi) octadec-9-eno; (Z) -1- (2- (3, 4-metilendioxifenil) etoxi) octadec-9-eno;

(Z) -1- (2- (3, 4-dihidroxifenil) etoxi) octadec-9-eno; (9Z, 12Z) -1- (2-feniletoxi) -octadeca-9, 12-dieno; (9Z, 12Z) -1- (2- (4-hidroxifenil) etoxi) -octadeca-9, 12-dieno; y (9Z, 12Z) -1- (2- (3, 4-dihidroxifenil) etoxi) -octadeca-9, 12-dieno.

1O 18. Composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos de fórmula 1 como se define en las reivindicaciones 1 a 17, o una sal del mismo, y al menos un transportador farmacéuticamente aceptable, adyuvante y/o vehículo.

19. La composición farmacéutica según la reivindicación 18, que además comprende otro principio activo.

20. Uso de un compuesto de fórmula 11:

y 20 11

o una sal del mismo, donde: cada X, Y y Z independiente representan hidrógeno, halógeno, C1-C6alquilo o C2-C6alquenilo, donde los grupos C1-C6alquilo y C2-C6alquenilo están

25 opcionalmente sustituidos por uno o más grupos R4; n representa de 1 a 4; cada R1 y R2 independientemente representan hidrógeno o -ORs;

5 1 O R3 representa Ca-C3ºalquenilo o Ca-C3ºalquinilo; cada R4 independientemente representa halógeno, -N02, -CN, -C1-C4alcoxilo, -NR6R6, -NR6COR6, -NR6CONR6R6, -NR6C02R5, -NR6S02R5, -OR6, -OCOR6, -OCONR6R6, -OC02R6, -SR6, -SOR6, -S02R6, -S02NR6R6, -S02NR6COR6, -COR6, -C02R6 o -CONR6R6; cada Rs independientemente representa hidrógeno o C1-C6alquilo; o bien, cuando R1 y R2 representan simultáneamente -ORs, los dos grupos Rs están opcionalmente unidos formando un grupo de fórmula -0-W-0-; W representa C1-C4alquilenilo opcionalmente sustituido por uno o más C1C4alquilo, =0, =NR6 o =S; y cada R6 independientemente representa hidrógeno o C1-C4alquilo, para la fabricación de un medicamento. 15 21. Uso de un compuesto de fórmula 11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad de un trastorno de la alimentación. 20 22. Uso según la reivindicación 21 para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad seleccionada de obesidad, disfunción lipídica, diabetes, enfermedades cardiovasculares y síndrome metabólico. 23. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 21 ó 22 para reducir la grasa subcutánea y/o para la inducción de saciedad y control de la ingesta. 25

24. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 1como se define en las reivindicaciones 1 a 17 que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V:

Patentes similares o relacionadas:

Reducción de tejido adiposo, del 22 de Julio de 2020, de Dobak, John, Daniel: Una formulacion farmaceutica inyectable que comprende: (i) polidocanol en una cantidad del 0,5 % p/v al 2,0 % p/v; e (ii) un alcohol C3-C6 en una cantidad del […]

Anticuerpo anti-FGF23 y composición farmacéutica que comprende el mismo, del 15 de Julio de 2020, de Kyowa Kirin Co., Ltd: Anticuerpo o fragmento funcional del mismo que se une a la totalidad o a una parte del epítopo de FGF23 humano, al que se une un anticuerpo producido […]

Macrocíclico y composición que comprende el mismo, del 8 de Julio de 2020, de Shenzhen TargetRx, Inc: Un compuesto macrocíclico sustituido, que es un compuesto macrocíclico representado por la fórmula (I), o una forma cristalina, una sal farmacéuticamente […]

Composición para la utilización de cinamaldehído y zinc para gestionar el peso, del 1 de Julio de 2020, de SOCIETE DES PRODUITS NESTLE S.A.: Una composición la cual comprende cinamaldehído y zinc, para su uso en la prevención de la obesidad o el sobrepeso en un individuo con riesgo de padecerla, el tratamiento de […]

Compuestos de 6-heterociclil-4-morfolin-4-ilpiridin-2-ona útiles para el tratamiento del cáncer y la diabetes, del 1 de Julio de 2020, de Sprint Bioscience AB: Un compuesto de la Fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, haloalquiloC1-C3 […]

Compuestos de 6-aril-4-(morfolin-4-il)-1H-piridin-2-ona útiles para el tratamiento del cáncer y la diabetes, del 1 de Julio de 2020, de Sprint Bioscience AB: Un compuesto de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde R1 es arilo o heteroarilo, dicho arilo y dicho heteroarilo son mono o bicíclicos […]

Derivados de pirimidina como moduladores del receptor GLP-1, del 1 de Julio de 2020, de RECEPTOS LLC: Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula I-R o I-S: **(Ver fórmula)** o un enantiómero, diastereómero, racemato, sal, hidrato o solvato farmacéuticamente […]

Método para inhibir la reabsorción ósea, del 24 de Junio de 2020, de AMGEN INC.: Un anticuerpo antiesclerostina o fragmento del mismo para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno relacionado con el hueso mediante […]