Espiro(piperidina-4,2''-pirrolidina)-1-(3,5-trifluorometilfenil)metilcarboxamidas como antagonistas de los receptores de la taquicinina NK1.

Compuestos de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

en donde:

R es hidrógeno o alquilo de C1-4;

R1 es hidrógeno, alquilo de C1-4, C(O)OH, C(O)NH2 o (alquileno de C1-4)R10;

R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-4, o R2 junto con R3 y junto con el átomo de carbono alque están unidos, forman un grupo cicloalquilo de C3-8;

R4 es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 o halógeno;

R5 y R7 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halógeno, C(O)NH2, C(O)OH o (alquileno de C1-4)R10;

R6 y R8 son, independientemente, hidrógeno o halógeno;

R9 es hidrógeno, (alquileno de C1-4)R10, C(O)NH2, C(O)OH, o

R9 junto con R forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicionalseleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R10 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, C(O)NH2, C(O)NH(alquilo de C1-4),C(O)N(alquilo de C1-4)2 o C(O)OH;

n es 0, 1 o 2.

Espiro (piperidina-4, 2'-pirrolidina) -1- (3, 5-trifluorometilfenil) metilcarboxamidas como antagonistas de los receptores de la taquicinina NK1.

La presente invención se refiere a compuestos espirobicíclicos novedosos que tienen actividad farmacológica, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a sus usos medicinales.

Los documentos WO942909 y US 6013652 describen azaciclos espiro-sustituidos con la fórmula molecular amplia (a) como antagonistas de los receptores de taquiquina útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, dolor o migraña y asma.

Ni WO 9429309-A ni US 6013652 describen o enseñan los compuestos de la presente invención.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

(I)

R5 R6 R7 R1

CF3R8

R9 CH3

N RN

N

CF3 O R2 R3

en donde: R es hidrógeno o alquilo de C1-4; R1 es hidrógeno, alquilo de C1-4, C (O) OH, C (O) NH2 o (alquileno de C1-4) R10; R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-4, o R2 junto con R3 y junto con el átomo de carbono al

que están unidos, forman un grupo cicloalquilo de C3-8;

R4 es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 o halógeno; R5 y R7 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halógeno, C (O) NH2, C (O) OH o (alquileno de C1-4) R10; R6 y R8 son, independientemente, hidrógeno o halógeno; R9 es hidrógeno, (alquileno de C1-4) R10, C (O) NH2, C (O) OH, o R9 junto con R forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional

seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R10 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, C (O) NH2, C (O) NH (alquilo de C1-4) , C (O) N (alquilo de C1-4) 2 o C (O) OH; n es 0, 1 o 2. Como se usa aquí, el término “sal” se refiere a cualquier sal de un compuesto de acuerdo con la presente invención,

preparada de un ácido o base inorgánica u orgánica, sales de amonio cuaternario y sales formadas internamente. 30 Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones medicinales debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto a los compuestos de origen. Evidentemente, tales sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del compuesto de la presente invención incluyen las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos tales como los ácidos tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, succínico, alcanforsulfúrico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, esteárico, sulfinílico, algínico, galacturónico y arilsulfónico, por ejemplo los ácidos bencenosulfónico y p-toluenosulfónico; sales de adición de base formadas con metales alcalinos y alcalinotérreos y bases orgánicas tales como N, N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) , lisina y procaína; y sales formadas internamente. Las sales que tienen un anión o catión que no es farmacéuticamente aceptable están dentro del alcance de la invención como intermediarios útiles para la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables, o para usarse en situaciones no terapéuticas, por ejemplo in vitro.

La invención incluye dentro de su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de las sales de los compuestos de fórmula (I) .

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir como zwitteriones.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener como formas cristalinas. Se entiende que estas formas cristalinas o las mezclas de las mismas están abarcadas dentro del alcance de la invención.

Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la estructura (I) pueden existir como polimorfos, que están incluidos en la presente invención.

Algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar de disolventes acuosos y orgánicos. En tales casos se pueden formar solvatos. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos que incluyen los hidratos, y también compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procedimientos tales como la liofilización.

Por lo tanto, las sales, solvatos e hidratos de los compuestos de fórmula (I) forman un aspecto de la invención.

De aquí en adelante, los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, hidratos y formas cristalinas, definidos en cualquier aspecto de la invención (excepto los compuestos intermediarios en los procesos químicos) son referidos como “los compuestos de la invención”.

La presente invención también incluye compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los de la fórmula (I) excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferentes de la masa atómica o número de masa encontrados usualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, yodo y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I y 125I.

Los compuestos de la invención que contienen los isótopos antes mencionados u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos marcados con isótopo de la presente invención, por ejemplo aquellos que incorporan isótopos radioactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en las pruebas de distribución de fármacos o substratos en el tejido. Los isótopos tritiados, esto es 3H, y de carbono 14, esto es 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detección. Los isótopos de 11C y 18F son particularmente útiles en la PET (tomografía de emisión de positrones) , y los isótopos de 125I son particularmente útiles en la SPECT (tomografía computarizada de emisión de un solo fotón) , todos útiles en la toma de imágenes del cerebro. Además, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio, esto es 2H, puede producir algunas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o reducción de las dosis requeridas, y por lo tanto se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados con isótopos de la invención generalmente se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en los esquemas o los ejemplos que se dan más abajo, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopo con un reactivo marcado con isótopo fácilmente disponible.

Será apreciado por los expertos en la materia que los compuestos de fórmula (I) contienen por lo menos dos centros quirales (particularmente los átomos de carbono indicados con * en las fórmulas (1a) a (1d) ) .

R5

CF3

R5 R9 CF3

R9

CH3

CH3 CF3 N O R2 R3

N

CF3

O R2 R3

( (1a)

(1b)

R5 R5

R6 R6

R7 R7 CF3

R1 R1

CF3

R8

R8

R9

R9

CH3

CH3

N

N

R

R

N

N

N

N CF3

CF3

O R2 R3

O R2 R3

(1c) (1d)

El enlace en forma de cuña indica que el enlace está arriba del plano del papel y se conoce como configuración º. El enlace en trazos indica que el enlace está debajo del plano del papel y está en la configuración Q.

Son posibles más átomos de carbono asimétricos en los compuestos de fórmula (I) , por ejemplo cuando R2 y R3, R1 5 y R9, R5 y R6, R7 y R5 no son el mismo grupo.

Se entiende que están abarcadas dentro del alcance de la presente invención todas las formas estereoisoméricas, incluso todos los enantiómeros, diasterómeros y todas sus mezclas, incluso los racematos, y la referencia a los compuestos de fórmula (I) incluye todas las formas estereoisoméricas a menos que se indique de otra manera.

Como se usa aquí, el término “halógeno” se refiere a un átomo... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: R5

R6 R7R1 CF3R8

R9 CH3

N R N

N

CF3 O R2 R3

(I) en donde:

R es hidrógeno o alquilo de C1-4; R1 es hidrógeno, alquilo de C1-4, C (O) OH, C (O) NH2 o (alquileno de C1-4) R10; R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-4, o R2 junto con R3 y junto con el átomo de carbono al

que están unidos, forman un grupo cicloalquilo de C3-8; R4 es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 o halógeno;

R5 y R7 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halógeno, C (O) NH2, C (O) OH o (alquileno de C1-4) R10; R6 y R8 son, independientemente, hidrógeno o halógeno; R9 es hidrógeno, (alquileno de C1-4) R10, C (O) NH2, C (O) OH, o R9 junto con R forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional

seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R10 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, C (O) NH2, C (O) NH (alquilo de C1-4) , 15 C (O) N (alquilo de C1-4) 2 o C (O) OH; n es 0, 1 o 2.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (IA) :

R5 R6 R7R1 CF3R8

R9 CH3

N R N

N

CF3 O R2 R3

(IA)

en donde: R es hidrógeno o alquilo de C1-4; R1 es hidrógeno, alquilo de C1-4, C (O) OH, C (O) NH2 o (alquileno de C1-4) R10; R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1-4, o R2 junto con R3 y junto con el átomo de carbono al

que están unidos, forman un grupo cicloalquilo de C3-8; 25 R4 es alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 o halógeno; R5 y R7 son, independientemente, hidrógeno, hidroxi, halógeno, C (O) NH2, C (O) OH o (alquileno de C1-4) R10; R6 y R8 son, independientemente, hidrógeno o halógeno; R9 es hidrógeno, (alquileno de C1-4) R10, C (O) NH2, C (O) OH, o R9 junto con R forman un anillo heterocíclico de 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional

seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno; R10 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, C (O) NH2, C (O) NH (alquilo de C1-4) , C (O) N (alquilo de C1-4) 2 o C (O) OH; n es 0, 1 o 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R4 es independientemente metilo o flúor, y n es 2.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R es hidrógeno.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R1 es hidrógeno o metilo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno o metilo.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde R9 es hidrógeno, C (O) NH2, 15 CH2OH, o R9 junto con R forman un anillo de morfolina.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (Ia) : O

F (Ia)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 de fórmula (Ib) : O

F (Ib)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de fórmula (I) que es (2R, 5S, 7R) -N8-{ (1R) -1-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]etil}-7- (4-fluoro-2metilfenil) -N8-metil-1, 8-diazaespiro-[4.5]decano-2, 8-dicarboxamida:

O

CF3

H2N

CH3

N

N

N

CF3

O CH3

H3C

F

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

11. Un compuesto de fórmula (I) que es (2R, 5S, 7R) -N8-{ (1R) -1-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]etil}-7- (4-fluoro-2metilfenil) -N8-metil-1, 8-diazaespiro-[4.5]decano-2, 8-dicarboxamida.

12-Un compuesto de fórmula (I) que es hidrocloruro de (2R, 5S, 7R) -N8-{ (1R) -1-[3, 5-bis (trifluorometil) fenil]etil}-7- (4fluoro-2-metilfenil) -N8-metil-1, 8-diazaespiro[4.5]decano-2, 8-dicarboxamida.

13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) que se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 12, para usarse en terapia.

15. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usarse en el tratamiento de la depresión, ansiedad, trastornos del sueño o emesis.