Diagnóstico y estratificación de riesgos mediante el nuevo marcador CT-proADM.

Procedimiento para el diagnóstico in vitro y/o la estratificación del riesgo de enfermedades,

caracterizado porque se determina el fragmento C-terminal de proadrenomedullin (CT-proADM) (SEC ID nº 1) de un paciente que va a ser examinado.

Diagnóstico y estratificación de riesgos mediante el nuevo marcador CT-proADM.

La invención se refiere a un nuevo marcador diagnóstico CT-proADM (fragmento C-terminal del preproADM, SEC ID nº 1) para el diagnóstico y/o la estratificación del riesgo de enfermedades. Además, se refiere a un procedimiento para el diagnóstico y/o la estratificación del riesgo de enfermedades, en particular de enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, infecciones y/o inflamaciones de los pulmones y de las vías respiratorias, llevándose a cabo una determinación del marcador CT-proADM (SEC ID nº 1) o de dicho marcador contenido en una combinación de marcadores (panel, cluster) en un paciente a examinar. Además, la invención se refiere a un dispositivo diagnóstico y a un kit para llevar a cabo el procedimiento.

El análisis de proadrenomedullin (proADM) y adrenomedullin en el diagnóstico se ha descrito en el estado de la técnica (EP 0622458 B1, Lewis LK, Smith MW, Yandle TG, Richards AM, Nicholls MG, Adrenomedullin (1-52) measured in human plasma by radioimmunoassay: plasma concentration, adsorption, and storage, Clin Chem 1998, 44:571-7; Ueda S, Nishio K, Minamino N, Kubo A, Akai Y, Kangawa K et al., Increased plasma levels of adrenomedullin in patients with systemic inflammator y response syndrome, Am J Respir Crit Care Med 1999, 160:132-6; Kobayashi K, Kitamura K, Etoh T, Nagatomo Y, Takenaga M, Ishikawa T et al., Increased plasma adrenomedullin levels in chronic congestive heart failure, Am Heart J 1996, 131:994-8; Kobayashi K, Kitamura K, Hirayama N, Date H, Kashiwagi T, Ikushinma I et al., Increased plasma adrenomedullin in acute myocardial infarction, Am Heart J 1996, 131;676-80) , en particular a fines del diagnóstico de sepsis (EP 1121600 B1) . Fragmentos N-terminales de (pre) proadrenomedullin para el diagnóstico se han descrito también en el documento EP 0622458 B1, tal como PAMP (Hashida S, Kitamura K, Nagatomo Y, Shibata Y, Imamura T, Yamada K et al., Development of an ultrasensitive enzyme immunoassay for human proadrenomedullin N-terminal 20 peptide and direct measurement of two molecular forms of PAMP in plasma from healthy subjects and patients with cardiovascular disease, Clin Biochem 2004; 37:14-21) .

Además, otro fragmento de proadrenomedullin, el denominado mid-regional proadrenomodullin (MR-proADM) , es conocido por el documento EP 1488209 B1 para fines diagnósticos (Struck J, Tao C, Morgenthaler NG, Bergmann A, Identification of an Adrenomedullin precursor fragment in plasma of sepsis patients, Peptides 2004, 25:1369-72; Morgenthaler NG, Struck J, Alonso C, Bergmann A, Measurement of midregional proadrenomedullin in plasma with an immunoluminometric assay, Clin Chem 2005, 51:1823-9; Christ-Crain M, Morgenthaler NG, Stolz D, Muller C, Bingisser R, Harbarth S et al., Proadrenomedullin to predict severity and outcome in community-acquired pneumonia [ISRCTN 04176397], Crit. Care 2006, 10:R96; Christ-Crain M, Morgenthaler NG, Struck J, Harbarth S, Bergmann A, Muller B, Mid-regional pro-adrenomedullin as a prognostic marker in sepsis: an observational study, Crit Care 2005, 9:R816-24) .

Sin embargo, existe una alta demanda para formular un diagnóstico seguro para enfermedades, en particular enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, infecciones y/o inflamaciones de los pulmones y de las vías respiratorias o realizar una estratificación (del riesgo) , en particular con relación a decisiones clínicas adicionales y en particular la gravedad de enfermedades, en particular para las enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, infecciones y/o inflamaciones de los pulmones y de las vías respiratorias.

El objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo marcador.

Otro objetivo de la presente invención radica en proporcionar un procedimiento mejorado para el diagnóstico y/o estratificación del riesgo de enfermedades, en particular enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, infecciones y/o inflamaciones de los pulmones y de las vías respiratorias.

Dicho objetivo se consigue por un lado proporcionando un marcador diagnóstico CT-proADM (proadrenomedullin Cterminal, SEC ID nº 1) y por otro lado mediante un procedimiento para el diagnóstico in vitro y/o la estratificación del riesgo de enfermedades, llevándose a cabo un análisis del marcador CT-proADM (SEC ID nº 1) o de un péptido parcial o fragmente del mismo o de dicho marcador contenido en una combinación de marcadores (panel, cluster) en un paciente a examinar (de aquí en adelante procedimiento según la invención) .

El término "estratificación del riesgo" comprende, según la invención, encontrar pacientes enfermos con un peor pronóstico, con el fin de realizar un diagnóstico más intenso y una terapia/tratamiento (subsiguiente) de una enfermedad a fines de conseguir el transcurso más favorable posible de la enfermedad.

Por tanto, mediante el procedimiento según la invención, puede realizarse de forma particularmente ventajosa un diagnóstico y/o estratificación del riesgo seguro. El procedimiento según la invención permite decisiones clínicas que producen un diagnóstico más rápido. Las decisiones clínicas de este tipo comprenden también el tratamiento posterior por medio de medicamentos para el tratamiento o terapia de enfermedades.

Por tanto, la invención se refiere también a un procedimiento para la estratificación del riesgo de pacientes, en particular para la estratificación de pacientes para decisiones clínicas, preferentemente en la medicina de cuidados intensivos crítica con relación al tiempo o la medicina de urgencias y para la hospitalización de pacientes.

En otra forma de realización preferida del procedimiento según la invención, el diagnóstico y/o estratificación del riesgo se lleva a cabo por el pronóstico, la detección precoz y la detección por diagnóstico diferencial, la evaluación del grado de severidad y de la evaluación del transcurso de enfermedades en paralelo a la terapia.

En otra forma de realización del procedimiento según la invención, se extrae fluido corporal o tejido corporal del paciente a examinar, preferentemente sangre, opcionalmente sangre entera, suero o plasma disponible y el diagnóstico se lleva a cabo in vitro/ex vivo, es decir, fuera del cuerpo humano o animal. El diagnóstico y/o estratificación del riesgo puede realizarse mediante el análisis del marcador CT-proADM (SEC ID nº 1) y a base de su cantidad presente en por lo menos un paciente de muestra.

Para los fines de la presente invención, por "enfermedades" se entienden enfermedades del ser humano o del animal, en particular mamífero. Las enfermedades de este tipo, en particular las enfermedades humanas, se han descrito en Pschyrembel, de Gruyter, Berlín 2004.

Sin embargo, de forma particularmente ventajosa para los fines de la presente invención, pueden diagnosticarse y/o estratificarse enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, infecciones y/o inflamaciones de los pulmones y de las vías respiratorias.

El término "enfermedades cardiovasculares" comprende, según la invención, todas las enfermedades del corazón y de la circulación sanguínea, en particular las indicaciones tales como hipertensión, enfermedades cardíacas coronarias, en particular el síndrome coronario agudo, el infarto de miocardio (agudo) , angina pectoris.

El término "síndrome coronaria agudo" comprende fases diferentes de la enfermedad cardíaca coronaria que conllevan un alto riesgo de muerte. Esto concierne en particular a la medicina de urgencias con relación a un infarto de miocardio agudo y/o angina pectoris así como a una muerte cardíaca repentina. Además del infarto de miocardio agudo, que está definido según los criterios de la OMS (WHO (1979) : Nomenclature and criteria for diagnosis of ischemic heart disease, Report of the Joint International Society and Federation of Cardiology/World Health Organization task force on standardization of clinical nomenclature, Circulation 59 (3) : 607-609) como un evento de dolor de pecho agudo, que dura más de 20 minutos, asociado a elevaciones del segmento ST y/o a un aumento de enzimas miocárdicas, se acuñó el término de angina pectoris inestable (AP) , que puede consultarse según la invención en "akutes Koronarsyndrom" (síndrome coronario agudo) (Hamm CW: Leitlinien: Akutes Kononarsyndrom (ACS) - Teil 1: ACS ohne persistierende ST-Hebung, Z Kardiol (2004) 93:72-90) .

Para los fines de la presente invención, por "insuficiencia cardíaca" se entiende... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para el diagnóstico in vitro y/o la estratificación del riesgo de enfermedades, caracterizado porque se determina el fragmento C-terminal de proadrenomedullin (CT-proADM) (SEC ID nº 1) de un paciente que va a ser examinado.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo el diagnóstico in vitro y/o la estratificación del riesgo de enfermedades, en particular de enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, infecciones y/o inflamaciones de los pulmones y de las vías respiratorias.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque las enfermedades cardiovasculares comprenden hipertensión, enfermedades cardíacas coronarias, en particular el síndrome coronario agudo, el infarto de miocardio (agudo) , la angina pectoris.

4. Procedimiento según la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque la insuficiencia cardíaca comprende insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad cardíaca hipertensiva con insuficiencia cardíaca (congestiva) , enfermedad cardíaca y renal con insuficiencia cardíaca (congestiva) , insuficiencia cardíaca primaria del ventrículo derecho, insuficiencia cardíaca secundaria del ventrículo derecho, insuficiencia cardíaca del ventrículo izquierdo asintomática (NYHA estadio I) , insuficiencia cardíaca del ventrículo izquierdo sintomática en caso de un esfuerzo más elevado (NYHA estadio II) , insuficiencia cardíaca del ventrículo izquierdo sintomática en caso de un esfuerzo más ligero (NYHA estadio III) , insuficiencia cardíaca del ventrículo izquierdo sintomática en reposo (NYHA estadio IV) , shock cardiogénico, miocarditis, arritmias cardíacas y/o hipertonía.

5. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque las infecciones y/o las inflamaciones de los pulmones y de las vías respiratorias comprenden

a.) infecciones causadas por bacterias, virus, hongos o parásitos, la infección de las vías respiratorias profundas (LRTI: infecciones de las vías respiratorias inferiores) , bronquitis, neumonía, sarcoidosis, bronquiectasas, edema pulmonar no cardíaco y/o b.) enfermedades pulmonares intersticiales y fibrosis pulmonar, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) , en particular las exacerbaciones infecciosas EPOC, asma bronquial, en particular exacerbaciones infecciosas en el asma bronquial, carcinoma bronquial.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se realiza asimismo una determinación de por lo menos un marcador adicional seleccionado de entre el grupo constituido por marcadores inflamatorios, es decir, por lo menos un marcador seleccionado de entre el grupo constituido por proteínas Creactivas (CRP) , citocinas, tales como por ejemplo TNF-alfa, interleucinas, tales como por ejemplo IL-6, procalcitonina (1-116, 3-116) y moléculas de adhesión, tales como VCAM o ICAM, marcadores cardiovasculares, es decir, por lo menos un marcador seleccionado de entre el grupo constituido por creatina cinasa, mieloperoxidasa, copeptina, mioglobina, proteína natriurética, en particular ANP (o ANF) , proANP, NT-proANP, BNP, proBNP, NTproBNP o, en cada caso, una secuencia parcial de los mismos, troponina cardíaca, CRP así como (pro) hormonas reguladoras de la circulación, tales como el péptido liberador de pro-gastrina (proGRP) , pro-endotelina-1, pro-leptina, pro-neuropéptido Y, pro-somatostatina, pro-neuropéptido YY, pro-opiomelanocortina, copeptina o, en cada caso, una secuencia parcial de los mismos, marcadores isquémicos, es decir, por lo menos un marcador seleccionado de entre el grupo constituido por troponina I y T, CK-MB, o marcadores neurohormonales, es decir, por lo menos un marcador seleccionado de entre el grupo constituido por proteínas natriuréticas, en particular ANP (o ANF) , proANP, NTproANP, BNP, proBNP, NT-proBNP o una secuencia parcial de los mismos, en un paciente que va a ser examinado.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se llevan a cabo determinaciones paralelas o simultáneas de los marcadores.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las determinaciones se llevan a cabo en por lo menos un paciente de muestra.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las determinaciones se llevan a cabo por medio de un ensayo rápido, en particular en determinaciones de parámetro individual o parámetros múltiples.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el diagnóstico para la estratificación de pacientes se realiza para la toma de decisiones clínicas, en particular para el tratamiento ulterior mediante medicamentos destinados al tratamiento o a la terapia de enfermedades, en particular, en medicina de cuidados intensivos o medicina de urgencias y para la hospitalización de pacientes.

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el diagnóstico y/o la estratificación del riesgo se lleva cabo para el pronóstico, para la detección precoz y la detección por diagnóstico diferencial, para la evaluación de la gravedad y del transcurso de enfermedades en paralelo a la terapia, en

particular de enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, infecciones y/o inflamaciones de los pulmones y de las vías respiratorias.

12. Utilización de CT-proADM (SEC ID nº 1) para el diagnóstico in vitro y/o estratificación del riesgo de enfermedades, en particular de enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, infecciones y/o inflamaciones de los pulmones y de las vías respiratorias.

13. Utilización de CT-proADM (SEC ID nº 1) para el diagnóstico cardíaco in vitro. 10

14. Utilización de CT-proADM (SEC ID nº 1) o CT-proADM contenido en una combinación de marcadores para el diagnóstico in vitro y/o la estratificación del riesgo de enfermedades, en particular de enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardíaca, infecciones y/o inflamaciones de los pulmones y de las vías respiratorias, conteniendo dicha combinación de marcadores unos marcadores adicionales según la reivindicación 6.