Desarrollo y uso de nanopartículas lipídicas conteniendo edelfosina y otros éteres de fosfolípidos en la terapia antitumoral y antiparasitaria.

La presente invención proporciona composiciones que comprenden nanopartículas de origen lipídico conteniendo un éter de fosfolípidos. La invención se refiere además al uso de estas composiciones para la preparación de medicamentos para el tratamiento oral de cáncer y de la leishmaniasis. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención conllevan un notable incremento en la biodisponibilidad oral, y una mejora en el tratamiento frente al uso de un éter de fosfolípido libre, incluyendo inhibición de metástasis, lo que implica una menor dosis de tratamiento del agente antitumoral.

DESARROLLO Y USO DE NANOPARTICULAS LlPIDICAS CONTENIENDO EDELFOSINA y OTROS ÉTERES DE FOSFOLíPIDOS EN LA TERAPIA ANTITUMORAL y ANTIPARASITARIA

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden nanopartículas de origen lipídico conteniendo un éter de fosfolípido y al uso de tales composiciones farmacéuticas para la preparación de medicamentos para el tratamiento oral de cáncer y de la leishmaniasis. Por lo tanto, la presente invención se engloba en el campo de la técnica de productos farmacéuticos.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Dentro del grupo de los éteres de fosfolípidos, los análogos alquillisofosfolipidos sintéticos antitumorales (ALPs) , de los que la edelfosina (1-0ºctadecil-2-0-metil-rac-glicero-3-fosfocolina, ET-18-0CH3) se ha convertido en su compuesto prototipo, representan una clase prometedora de agentes anticancerosos orales que no tienen como diana el ADN, sino que actúan a nivel de la membrana celular activando la señalización apotótica (1, 2) . Ejemplos de ALPs clínicamente relevantes incluyen la edelfosina, miltefosina y las nuevas moléculas perifosina y erucilfosfocolina (3, 4) . La edelfosina induce apoptosis selectiva en una amplia variedad de células tumorales, mientras que las células normales no se afectan, debido a que el ALP se incorpora preferentemente en la célula tumoral (1, 5) . Dos estructuras subcelulares, los dominios de membrana denominados "Iípíd rafts" y el retículo endoplásmico, actúan como dianas de la edelfosina, dependiendo del tipo celular. Así, la apoptosis inducida por edelfosina implica la activación intracelular del receptor de muerte Fas/CD95 y su reclutamiento, independientemente de su ligando natural FasL/CD95L, en dominios de membrana "lípíd rafts" en células leucémicas (2, 5) , y una respuesta de stress de retículo endoplásmico en células derivadas de tumores sólidos (6) . La edelfosina se acumula en dominios "lípíd rafts" (7) , promoviendo una redistribución de proteínas en estos dominios de membrana que finalmente conduce a la muerte celular. Esto ha

Ilevado a identificar la concentracion de Fas/CD95 en dominios de membrana rafts coma un nuevo modo de acción para farmacos antitumorales y una nueva diana en la quimioterapia del cancer (8) .

Algunos ALPs han mostrado tambien actividad antiparasitaria frente a distintos tipos de Leishmania spp. En este sentido, miltefosina, registrada comercialmente coma Impavido , se ha convertido en el primer tratamiento oral efectivo de leishmaniasis visceral (9) .

Una de las ventajas de la edelfosina y otros ALPs es su posibilidad de uso oral. A pesar de que la toxicidad es limitada (10) , estos compuestos presentan una baja biodisponibilidad oral (11) , siendo necesario administrar con una frecuencia elevada dosis de este compuesto para alcanzar niveles terapeuticos de concentracion a nivel sistemico.

El metodo de preparacion de formulaciones de liberacion controlada de medicamentos basados en excipientes lipidicos denominado Homogenizacion en caliente o "Hothomogenization"es muy interesante coma alternativa al uso de disolventes organicos, ya que no es necesario utilizar dichos disolventes,

consiguiendose asi una disminucion de la toxicidad de la formulacion final.

DESCRIPCION DE LA INVENCION

La presente invencion proporciona composiciones que comprenden

nanoparticulas de origen lipidico conteniendo un eter de fosfolipidos, ademas del uso de estas composiciones para la preparacion de medicamentos para el tratamiento oral de cancer y de la leishmaniasis.

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion conllevan un

notable incremento en la biodisponibilidad oral, y una mejora en el tratamiento frente al uso de un eter de fosfolipido libre, incluyendo inhibicion de metastasis, lo que implica una menor dosis de tratamiento del agente antitumoral.

Asimismo, otras ventajas asociadas al empleo de las composiciones de la

invencion son una menor toxicidad, un abaratamiento del tratamiento, y una reduccion en la duracion del tratamiento. Otra ventaja asociada a la invencion es que se consigue una liberacion controlada y prolongada del principio activo, reduciendo los efectos secundarios asociados al tratamiento.

Ademas, la administracion oral de las composiciones farmaceuticas de la invencion conduce a una acumulacion del eter de fosfolipido en ganglios linfaticos y en cerebro, a diferencia del eter de fosfolipido libre, lo que implica la posibilidad de tratamiento de linfomas, metastasis y tumores cerebrales.

For tanto, un primer aspecto de la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende nanoparticulas lipidicas, donde las nanoparticulas estan caracterizadas porque: tienen un tamano medio inferior a 300 nm; y comprenden al menos un eter de fosfolipido y al menos un lipido.

Una realizacion preferida de la composición farmaceutica comprende un eter de fosfolipido seleccionado de entre edelfosina, miltefosina erucilfosfocolina, ilmofosina, perifosina o cualquiera de sus combinaciones. Mas preferiblemente el eter de fosfolipido es edelfosina.

Otra realizacion preferida de la composición farmaceutica de la presente invencion comprende nanoparticulas lipidicas con un tamano medio de entre 5 nm a 270 nm, mas preferiblemente entre 20 nm y 200 nm, y aim mas preferiblemente entre 70 nm y 150 nm.

En una realizacion mas preferida de la composicion farmaceutica de la presente invencion, las nanoparticulas comprenden al menos un triglicerido, un glicerofosfolipido, un glicerolipido, un esfingolipido o cualquiera de sus combinaciones.

En otra realizacion mas preferida de la composicion farmaceutica de la presente invencion, las nanoparticulas comprenden al menos compritol®

(behenato de glicerilo) , precirol® (palmitostearato de glicerilo) , gelucire®

(gliceridos poliglicolados) , labrafac0 (trigliceridos de cadena media) , labrafil® (polioxiglicerido) , capr y ol® (caprilato de propilenglicol) , lauroglycol® (laurato de propilenglicol) , maisine® (monolinoleato de glicerilo) , peceol® (oleato de glicerilo) , transcutol® (dietilenglicol metil eter) o cualquiera de sus

combinaciones. Mas preferiblemente las nanopartfculas comprenden compritol® (behenato de glicerilo) , precirol® (palmitostearato de glicerilo) o cualquiera de sus combinaciones.

La composicion farmaceutica de la presente invencion esta caracterizada

porque las nanopartfculas pueden comprender mas de un 30% en peso de lfpidos. En una realizacion mas preferida, las nanopartfculas comprenden mas de un 50% en peso de lfpidos, mas preferiblemente un 70% en peso de lfpidos, aim mas preferiblemente entre un 75% y un 95% en peso.

En otra realizacion preferida de la composicion farmaceutica de la presente invencion, las nanopartfculas comprenden entre un 0, 1% y un 50% en peso de eter de fosfolfpido, preferiblemente entre un 5% y un 20% en peso.

Las nanopartfculas deben comprender un compuesto que tenga propiedades

tensoactivas. El eter de fosfolfpido puede actuar tambien como tensioactivo, por lo que no es necesario obligatoriamente la adicion de otro compuesto que actbe de tensioactivo, aunque preferiblemente las nanopartfculas de la presente invencion comprenden adicionalmente un tensioactivo. Preferiblemente el tensioactivo se selecciona de la lista que comprende

polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80, polivinil alcohol de alto o bajo peso molecular, polivinil pirrolidona, fosfatidil colina, lecitinas, poloxameros de distintos tipos, solutol HS15, glicocolato sodico, taurocolato sodico, tauroglicocolato sodico, taurodeoxicolato sodico, hemisuccinato de colesterilo y tiloxapol. Mas preferiblemente el tensioactivo es polisorbato 80. Otra realizacion mas preferida de la composicion farmaceutica de la presente invencion, ademas comprende un excipiente farmaceuticamente aceptable. Mas preferiblemente, la composicion farmaceutica de la invencion comprende al menos un carbohidrato. ALlin mas preferiblemente, la composicion

farmaceutica de la invencion comprende sacarosa, maltosa, trehalosa, lactosa, melibiosa o cualquiera de sus combinaciones, mas preferiblemente comprende trehalosa.

Las nanoparticulas de la... [Seguir leyendo]

1. Una composicion farmaceutica que comprende nanoparticulas lipidicas, donde las nanoparticulas estan caracterizadas porque: tienen un tamano media

inferior a 300 nm; y comprenden al menos un eter de fosfolipido y al menos un lipido.

2. La composicion farmaceutica segOn la reivindicacion 1, caracterizada porque

el eter de fosfolipido se selecciona entre edelfosina, miltefosina 10 erucilfosfocolina, ilmofosina, perifosina o cualquiera de sus combinaciones.

3. La composicion farmaceutica segOn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el eter de fosfolipido es edelfosina.

15 4. La composicion farmaceutica segOn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las nanoparticulas tienen un tamano media de entre 5 nm a 270 nm, preferiblemente entre 20 nm y 200 nm, y aim mas preferiblemente entre 70 nm y 150 nm.

20 5. La composicion farmaceutica segOn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las nanoparticulas comprenden al menos un triglicerido, un glicerofosfolipido, un glicerolipido, un esfingolipido o cualquiera de sus combinaciones.

25 6. La composicion farmaceutica segOn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las nanoparticulas comprenden al menos behenato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, gliceridos poliglicolados, trigliceridos de cadena media, polioxiglicerido, caprilato de propilenglicol, laurato de propilenglicol, monolinoleato de glicerilo, oleato de glicerilo,

dietilenglicol metil eter o cualquiera de sus combinaciones.

7. La composicion farmaceutica segOn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las nanopartfculas comprenden behenato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo o cualquiera de sus combinaciones.

8. La composicion farmaceutica segOn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las nanopartfculas comprenden mas de un 30% en peso de lfpidos.

9. La composicion farmaceutica segOn cualquiera de las reivindicaciones

anteriores, caracterizada porque las nanopartfculas comprenden mas de un 50% en peso de lfpidos.

10. La composición farmaceutica segOn cualquiera de las reivindicaciones

anteriores, caracterizada porque las nanopartfculas comprenden mas de un 70% en peso de lfpidos, preferiblemente entre un 75% y un 95% en peso.

11. La composición farmaceutica segOn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las nanopartfculas comprenden entre un 0, 1 % y un 50 % en peso de eter de fosfolfpido, preferiblemente entre un 1°/0 y un

30% en peso.

12. La composicion farmaceutica segOn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque las nanopartfculas comprenden un tensoactivo entre polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 80, polivinil alcohol de alto o

bajo peso molecular, polivinil pirrolidona, fosfatidil colina, lecitinas, poloxameros de distintos tipos, solutol HS15, glicocolato sodico, taurocolato sodico, tauroglicocolato sodico, taurodeoxicolato sodico, hemisuccinato de colesterilo y tiloxapol, preferiblemente polisorbato 80.

13. La composicion farmaceutica segOn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composicion farmaceutica ademas comprende un excipiente farmaceuticamente aceptable.

14. La composicion farmaceutica segOn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende al menos un carbohidrato.

15. La composicion farmaceutica segOn la reivindicacion anterior, caracterizada

porque comprende al menos sucrosa, maltosa, trehalosa, lactosa, melibiosa o mezclas de ellos, preferiblemente trehalosa.

16. La composicion farmaceutica segOn cualquiera de las dos reivindicaciones

anteriores, caracterizada porque la nanopartfcula comprende entre un 0 y un 30% en peso de carbohidrato.

17. La composicion farmaceutica segOn las 4 reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende un diluyente.

18. La composicion farmaceutica segOn cualquiera de las 5 reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende celulosa microcristalina, lactosa o cualquiera de sus combinaciones.

19. La composicion farmaceutica segOn cualquiera de las reivindicaciones

anteriores, caracterizada porque esta en forma solida oral, preferiblemente en comprimidos o capsulas.

20. Un proceso para la manufacturacion de cualquiera de las composiciones farmaceuticas como se definen en cualquiera de las reivindicaciones

anteriores, caracterizado porque las nanopartfculas se sintetizan por un proceso que comprende la homogenizacion en caliente.

21. El proceso para la manufacturacion de composiciones farmaceuticas,

segOn la reivindicacion anterior, caracterizado porque la homogenizacion en caliente comprende al menos las siguientes etapas:

i) Combinar una mezcla que comprende un lfpido y un eter de fosfolfpido, preferiblemente a una temperatura entre 2 y 10 2 C superior al punto de fusion

del lfpido, con una solucion acuosa que comprende entre 0 % y 3 % de un tensoactivo aproximadamente a la misma temperatura, preferiblemente a una temperatura comprendida entre 40 y 90 (2C,

ii) se homogeniza la mezcla obtenida, preferiblemente par sonicacion;

iii) se enfrfa la mezcla para obtener una suspension de nanopartfculas;

iv) se afslan la nanopartfculas, preferiblemente mediante filtracion, o mediante 10 centrifugacion.

22. El proceso para la manufacturacion de composiciones farmaceuticas, segOn la reivindicacion anterior, caracterizado porque comprende una etapa (v) en el cual se liofilizan las nanopartfculas obtenidas en la etapa (iv) .

23. El proceso para la manufacturacion de composiciones farmaceuticas, segOn la reivindicacion anterior, caracterizado porque las nanopartfculas aisladas en la etapa (iv) se resuspenden en una solucion acuosa que comprende un carbohidrato, coma la trehalosa, antes de Ilevar a cabo la etapa

(v) .

24. El uso de cualquiera de las composiciones farmaceuticas coma se definen en las reivindicaciones 1 a 16 para la preparacion de un medicamento.

25. El uso de cualquiera de las composiciones farmaceuticas coma se definen en las reivindicaciones 1 a 16 para la preparacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.

26. El uso de cualquiera de las composiciones farmaceuticas coma se definen

30 en las reivindicaciones 1 a 16 para la preparacion de un medicamento para el tratamiento del linfoma de manta.

27. El uso de cualquiera de las composiciones farmaceuticas coma se definen en las reivindicaciones 1 a 16 para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la leishmaniasis.