Derivados del amino-propanol como moduladores del receptor esfingosina-1-fosfato.

Un compuesto de fórmula I **Fórmula**

en donde

R1 es un alquilo C1-6;

alquilo C1-6 sustituido por un hidroxi, alcoxi C1-2 o 1 a 6 átomos de flúor; alquenilo C2-6; o alquinilo C2-6;

X es O;

Y es O o S;

R2 es un fenil; naftil; cicloalquilo C3-6; heteroarilo; un residuo heterocíclico; fenil-alquilo C1-2; cicloalquilo C3-6 alquilo C1-2; heteroarilalquilo C1-2; residuo heterociclilalquilo C1-2; en donde cada uno puede ser sustituido en el anillo por 1 a 10 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, cicloalcoxi C3-6, cicloalquilo C3-6 alquilo C1-2, ciano, fenil, y fenil sustituido por un hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, o ciano;

R3 es Z-X2 en donde Z es CH2, CHF o CF2 y X2 es OH o un residuo de fórmula (a) en donde Z1 es un enlace directo, CH2, CHF, CF2 u O, y cada uno de R5 y R9, independientemente, es un H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halógeno; y

cada uno de R4 y R5, independientemente, es un H; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halógeno; o acilo;

cada uno de R6 y R7, independientemente, es un H; hidroxi; halógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C1-6; alcoxi C1-4;

cicloalcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6 alquilo C1-2; o ciano; y

n es 2 o 3;

en la forma libre o en forma de sal.

Derivados del amino-propanol como moduladores del receptor esfingosina-1-fosfato La presente invención se relaciona con los derivados amino-propanol, el proceso para su producción, sus usos y las composiciones farmacéuticas que los contienen, como se describe en las reivindicaciones que se incorporan en este documento como referencia.

WO02/076995 describe los derivados 2-aminopropanol que difieren de los compuestos de la presente invención, sin mencionar una selectividad como agonistas para S1 P1 sobre otros receptores de la esfingosina 1-fosfato.

En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de fórmula I

en donde R1 es un alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido por un hidroxi, alcoxi C1-2 o 1 a 6 átomos de flúor; alquenilo C2-6; o alquinilo C2-6;

X es O; Y es O o S;

R2 es un fenil; naftil; cicloalquilo C3-6; heteroarilo; un residuo heterocíclico; fenilalquilo C1-2; cicloalquilo C3-6 alquilo C1

2; heteroarilalquilo C1-2; residuo heterociclicalquilo C1-2; en donde cada uno puede ser sustituido en el anillo por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, cicloalcoxi C3-6, cicloalquilo C3-6 alquilo C1-2, ciano, fenil, y fenil sustituido por un hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, o ciano;

R3 es Z-X2 en donde Z es CH2, CHF o CF2 y X2 es OH o un residuo de fórmula (a)

en donde Z1 es un enlace directo, CH2, CHF, CF2 o O, y cada uno de R8 y R9, independientemente, es un H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halógeno; y cada uno de R4 y R5, independientemente, es un H; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de 25 halógeno; o acilo;

cada uno de R6 y R7, independientemente, es un H; hidroxi; halógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C1-6; alcoxi C1-4; cicloalcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6 alquilo C1-2; o ciano; y n es 2 o 3; en forma libre o en forma de sal.

El alquilo o la fracción alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada. Alquenilo puede ser, por ejemplo vinilo.

Alquinilo puede ser por ejemplo propin-2-il. Acilo puede ser un residuo R-CO, en donde R es un alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, fenil o fenil alquilo C1-4. Halógeno puede ser flúor, cloro o bromo, preferiblemente flúor o cloro. Cuando el alquilo es sustituido por un hidroxi, preferiblemente es en el átomo de carbono terminal. Fenilalquilo C1-2 puede ser por ejemplo un bencilo.

Heteroarilo puede ser un anillo aromático de 5 a 8 miembros, que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados 35 de N, O y S, por ejemplo piridil, pirimidinil, pirazinil, furil, oxazolil, isoxazolil, tienil, tiazolil, isotiazolil, pirrolil, imidazolil,

o pirazolil.

Por residuo heterocíclico se entiende un anillo heterocíclico de 3 a 8, preferiblemente de 5 a 8, miembros saturados

o insaturados, que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, aziridinil, piperidinil, pirrolidinil, piperazinil. El residuo heterocíclico también puede ser fusionado con

un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, por ejemplo fenil, en donde Y se une a dicho arilo o heteroarilo; ejemplos incluyen por ejemplo benzo[1, 3]dioxolil.

Los compuestos de fórmula I, pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición con por ejemplo ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato o sulfato, sales con ácidos orgánicos, tales como sales acetato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, malato, metanosulfonato o bencenosulfonato. También son parte de la invención, los compuestos de fórmula I y sus sales, en forma hidrato o solvato.

Cuando los compuestos de fórmula I, tienen centros asimétricos en la molécula, se obtienen varios isómeros ópticos. La presente invención también abarca los enantiómeros, racematos, diastereoisómeros y mezclas de estos. Por ejemplo, el átomo de carbono central que lleva R1, R3 y NR4R5 puede tener la configuración R o S. Generalmente se prefieren, los compuestos que tienen la siguiente configuración 3-dimensional:

Además, cuando los compuestos de fórmula I incluyen isómeros geométricos, la presente invención abarca los compuestos-cis, compuestos-trans y las mezclas de estos. Consideraciones similares se aplican en relación con los materiales iniciales que muestran átomos de carbono asimétricos o enlaces insaturados como se menciona anteriormente, por ejemplo los compuestos de fórmula II, III o IV como se indica a continuación.

En los compuestos de fórmula I, los siguientes significados se prefieren individualmente o en cualquier sub15 combinación:

1. R1 es un CH3 o CH2-OH;

2. R2 es un fenil; fenil sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-2 o alcoxi C1-2; cianofenil; naftil; o benzo[1, 3]dioxol-5-il;

3. R3 es un CH2-OH o CH2-OPO3H2;

4. cada uno de R4 y R5 es hidrógeno;

5. R6 es un hidrógeno, metoxi, metilo, o cloro; y

6. R7 es un hidrógeno, metoxi, metilo, o cloro.

La presente invención también incluye un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, proceso que comprende a) para un compuesto de fórmula I, en donde R3 es Z-X2, X2 que es OH, la eliminación del grupo protector presente en un compuesto de fórmula II

en donde X, n, R1, R2 y R4 son como se definen anteriormente, R'3 es Z-X2 en donde X2 es OH y R'5 es un grupo protector amino, o b) para un compuesto de fórmula I, en donde R3 es Z-X2, X2 que es un residuo de fórmula (a) , la eliminación de los grupos protectores presentes en un compuesto de fórmula III

en donde X, n, R1, R2, R4 y R'5 son como se definen anteriormente, y R"3 es Z-X2 en donde X2 es un residuo de fórmula (a')

en donde Z1 es como se define anteriormente y cada uno de R'8 o R'9 es un grupo hidrolizable o hidrogenolizable o R'8 y R'9 forman juntos un residuo de puente divalente opcionalmente fusionado a un anillo (por ejemplo anillo de benceno) , y, cuando sea necesario, la conversión de los compuestos de fórmula I obtenidos en forma libre, en la deseada La etapa a) del proceso, se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. La eliminación de los grupos protectores amino, se puede realizar convenientemente de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo por hidrólisis, por ejemplo en un medio ácido, por ejemplo utilizando ácido clorhídrico. Ejemplos de grupos protectores para grupos amino son por ejemplo como se revela en "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene, J.Wiley & Sons NY, 2nd ed., chapter 7, 1991, y las referencias en esta, por ejemplo bencilo, p-metoxibencil, metoximetil, tetrahidropiranil, trialquilsilil, acilo, ter-butoxi-carbonil, benciloxicarbonil, 9-fluorenil metoxi carbonil, trifluoroacetil, y similares.

En el residuo de fórmula (a') , cada uno de R'8 y R'9 puede tener el significado de por ejemplo ter-butil, fenil o bencilo o formar juntos un sistema cíclico tal como en 1, 5-dihidro-2, 4, 3-benzodioxafosfepin.

La etapa b) del proceso se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo por hidrólisis, por ejemplo en un medio básico cuando R'6 y R'7 son cada uno un grupo hidrolizable, por ejemplo utilizando un hidróxido tal como hidróxido de bario o en un medio ácido cuando R' 6 y R'7 son cada uno un grupo terbutil. También se puede realizar por hidrogenólisis, por ejemplo en la presencia de un catalizador, por ejemplo Pd/C, seguido por hidrólisis, por ejemplo en un medio ácido, por ejemplo HCl. Los compuestos de fórmulas II y III, utilizados como materiales iniciales, y las sales de estos también son novedosas y forman parte de la invención.

La presente invención también incluye un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula II, proceso que comprende la transformación de un compuesto de fórmula IV

en donde R1, R'3, R4 y R'5 son como se definen anteriormente, para introducir el deseado residuo - (CH2) n-Y-R2 por ejemplo mediante una alquilación. La alquilación de los compuestos de fórmula IV, se puede llevar a cabo de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo por sustitución nucleofílica, por ejemplo mediante... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

en donde R1 es un alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido por un hidroxi, alcoxi C1-2 o 1 a 6 átomos de flúor; alquenilo C2-6; o alquinilo C2-6;

X es O;

Y es O o S;

R2 es un fenil; naftil; cicloalquilo C3-6; heteroarilo; un residuo heterocíclico; fenil-alquilo C1-2; cicloalquilo C3-6 alquilo C1-2; heteroarilalquilo C1-2; residuo heterociclilalquilo C1-2; en donde cada uno puede ser sustituido en el anillo por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, cicloalcoxi C3-6, cicloalquilo C3-6 alquilo C1-2, ciano, fenil, y fenil sustituido por un hidroxi, halógeno, alquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4 sustituido por 1 a 5 átomos de flúor, o ciano;

R3 es Z-X2 en donde Z es CH2, CHF o CF2 y X2 es OH o un residuo de fórmula (a)

en donde Z1 es un enlace directo, CH2, CHF, CF2 u O, y cada uno de R5 y R9, independientemente, es un H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halógeno; y cada uno de R4 y R5, independientemente, es un H; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 átomos de halógeno; o acilo; cada uno de R6 y R7, independientemente, es un H; hidroxi; halógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C1-6; alcoxi C1-4; cicloalcoxi C1-6; cicloalquilo C3-6 alquilo C1-2; o ciano; y n es 2 o 3; en la forma libre o en forma de sal.

25 2. Un compuesto de fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es un fenil; fenil sustituido por 1 o 2 halógeno, alquilo C1-2 o alcoxi C1-2; cianofenil; naftil; o benzo[1, 3]dioxol-5-il, en la forma libre o en la forma de sal.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde cada uno de R6 y R7, independientemente, es hidrógeno, metoxi, metilo, o cloro en la forma libre o en la forma de sal.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde R3 es CH2-OH o CH2-OPO3H2.

30 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal de este farmacéuticamente aceptable, para utilizar como un producto farmacéutico y para utilizar en la preparación de un medicamento.

6. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, en asociación con un diluente o portador farmacéuticamente aceptable para esta.

35 7. Una combinación farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un co-agente.

8. Una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso en la prevención o el tratamiento de trastornos o enfermedades mediadas por linfocitos, y para su uso en la prevención o tratamiento del rechazo agudo o crónico de trasplante o enfermedades autoinmunes o inflamatorias mediadas por la célula T, en un sujeto con necesidad de 5 esta.