Derivados de tioxantina y su uso como inhibidores de la mpo.

Un compuesto de Fórmula (I) **Fórmula**

donde

al menos uno de X e Y representa S,

y el otro representa O o S;

L representa (R12)p-Q-(CR13R14)r; donde (R12)p y (CR13R14)r cada uno opcionalmente contienen uno o dos enlacesdobles o triples;

donde Q es O, S(O)n, NR6, NR6C(O), C(O)NR6, o un enlace;

donde R12 es seleccionado de C1 a 6 alquil o C1 a 6 alcoxi, dicho C1 a 6 alquil o dicho C1 a 6 alcoxi es opcionalmentesustituido con OH, halógeno, CF3, CHF2, CFH2, CN, NR4R5, fenoxi o aril; y donde dicho fenoxi es opcionalmentesustituido con C1 a 6 alquil, halógeno o C1 a 6 alcoxi; y donde dicho fenoxi opcionalmente incorpora un carboniladyacente al oxígeno y donde dicho C1 a 6 alcoxi opcionalmente incorpora un carbonil adyacente al oxígeno;donde R13 y R14 son independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, halógeno, CF3, CHF2, CFH2, CN, NR4R5, C1a 6 alquil, fenoxi y C1 a 6 alcoxi; donde dicho fenoxi o C1 a 6 alcoxi opcionalmente incorpora un carbonil adyacente aloxígeno; y donde dicho fenoxi es opcionalmente sustituido con C1 a 6 alquil, halógeno o C1 a 6 alcoxi;

donde p representa un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4 y r representa un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4; y donde 1< p+ r< 7;

Derivados de tioxantina y su uso como inhibidores de la MPO.

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con nuevos derivados de tioxantina, los procesos para su preparación, las composiciones que los contienen y su uso en terapia.

Antecedentes de la invención

La mieloperoxidasa (MPO) es una enzima que contiene hemo que se encuentra predominantemente en leucocitos polimorfonucleares (PMN) . La MPO es un miembro de una familia de proteínas diversas de las peroxidasas de mamíferos que también incluye peroxidasa eosinofílica, peroxidasa tiroide, peroxidasa salivar, lactoperoxidasa, sintasa prostaglandina H, y otras. La enzima madura es un dímero de mitades idénticas. Cada media molécula contiene un hemo covalentemente unido que exhibe propiedades espectrales inusuales responsables del color verde característico de la MPO. La división del puente de disulfuro que une las dos mitades de la MPO produce la hemi–enzima que exhibe propiedades espectrales y catalíticas indistinguibles de aquellas de la enzima intacta. La enzima usa peróxido de hidrógeno para oxidar el cloruro a ácido hipocloroso. Otros haluros y seudohaluros (como el tiocianato) son también sustratos fisiológicos para la MPO.

Los PMN son de particular importancia para combatir las infecciones. Estas células contienen MPO, con acción microbicida bien documentada. Los PMN no actúan específicamente por fagocitosis para inundar los microorganismos, incorporarlos en vacuolas, llamadas fagosomas, que se funden con los gránulos que contienen mieloperoxidasa para formar fagolisosomas. En los fagolisosomas la actividad enzimática de la mieloperoxidasa conduce a la formación de ácido hipocloroso, un compuesto bactericida potente. El ácido hipocloroso se oxida en sí mismo, y reacciona más ávidamente con tioles y tioéteres, pero también convierte las aminas en cloraminas, y amino ácidos aromáticos clorados. Los macrófagos son grandes células fagocíticas las que, como los PMN, son capaces de fagocitar microorganismos. Los macrófagos pueden generar peróxido de hidrógeno y con la activación también producen mieloperoxidasa. La MPO y el peróxido de hidrógeno también pueden ser liberados al exterior de las células donde la reacción con cloruro puede inducir daños al tejido adyacente.

La vinculación de la actividad mieloperoxidasa a la enfermedad ha sido implicada en enfermedades neurológicas con una respuesta neuroinflamatoria incluyendo la esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y apoplejía así como otras enfermedades o condiciones inflamatorias como el asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis cística, ateroesclerosis, enfermedad cardiaca isquémica, paro cardíaco, enfermedad inflamatoria del intestino, daño glomerular renal y artritis reumatoide. También ha sido sugerido que el cáncer de pulmón está asociado con altos niveles de MPO.

Esclerosis múltiple (MS)

Las células MPO positivas están inmensamente presentes en la circulación y en el tejido experimentando la inflamación. Más específicamente la MPO que contiene macrófagos y microglia ha sido documentada en el CNS durante la enfermedad; esclerosis múltiple (Nagra RM, y otros. Journal of Neuroimmunology 1997; 78 (1–2) :97–107) , enfermedad de Parkinson (Choi D–K. y otros. J. Neurosci. 2005; 25 (28) :6594–600) y la enfermedad de Alzheimer (Green PS. y otros. Journal of Neurochemistr y . 2004; 90 (3) :724–33) . Se supone que algunos aspectos de una inflamación en marcha crónica resultan en una destrucción abrumadora donde los agentes de las reacciones MPO tienen un papel importante.

La enzima es liberada tanto extracelularmente así como en fagolisosomas en los neutrófilos (Hampton MB, Kettle AJ, Winterbourn CC. Blood 1998; 92 (9) : 3007–17) . Un prerrequisito para la actividad de la MPO es la presencia de peróxido de hidrógeno, generado por la oxidasa NADPH y una dismutación superóxido posterior. La enzima oxidada es capaz de usar una plétora de diferentes sustratos de los cuales el cloruro es el más reconocido. A partir de esta reacción el oxidante no–radical fuerte – ácido hipocloroso (HOCl) – es formado. El HOCl oxida el azufre que contiene amino ácidos como cisteína y metionina muy eficientemente (Peskin AV, Winterbourn CC. Free Radical Biology and Medicine 2001; 30 (5) : 572–9) . También forma cloraminas con grupos amino, tanto en proteínas como en otras biomoléculas (Peskin AV. y otros. Free Radical Biology and Medicine 2004; 37 (10) :1622–30) . Este clorina los fenoles (como la tirosina) (Hazen SL. y otros. Mass Free Radical Biology and Medicine 1997; 23 (6) : 909–16) y los enlaces no saturados en los lípidos (Albert CJ. y otros. J. Biol. Chem. 2001; 276 (26) : 23733–41) , oxida los centros de hierro (Rosen H, Klebanoff SJ. Journal of Biological Chemistr y 1982; 257 (22) : 13731–354) y reticula las proteínas (Fu X, Mueller DM, Heinecke JW. Biochemistr y 2002; 41 (4) : 1293–301) .

Cascadas proteolíticas participan tanto en la infiltración celular a través del BBB así como la destrucción del BBB, mielina y células nerviosas (Cuzner ML, Opdenakker G. Journal of Neuroimmunology 1999; 94 (1–2) : 1–14; Yong VW. y otros. Nature Reviews Neuroscience 2001; 2 (7) :5 02–11) . La activación de las metaloproteinasas de matriz (MMP) puede ser realizada a través de la acción de las proteasas aguas arriba en una cascada así como a través de la oxidación de un puente de disulfuro Fu X. y otros. J. Biol. Chem. 2001; 276 (44) : 41279–87; Gu Z. y otros. Science 2002; 297 (5584) : 1186–90) . Esta oxidación puede ser una nitrosilación o una oxidación mediada por HOCl. Ambas reacciones pueden ser una consecuencia de la actividad de la MPO. Varios reportes han sugerido un papel para MMP en general y MMP–9 en particular influenciando la infiltración celular así como daño al tejido (desmielinización y rompimiento de BBB) , ambas en MS y EAE (para revisión ver Yong VW. y otros, supra) . La importancia de estos tipos específicos de mecanismos en MS viene de los estudios donde la actividad y presencia incrementada de las proteasas han sido identificadas en el tejido cerebral MS y CSF. La información de soporte ha sido generada mediante estudios de EAE con ratones deficientes en alguna de las proteasas implicadas en participar en la patología MS, o mediante el uso de aproximaciones farmacológicas.

Se supone que la desmielinización sea dependiente de las células T citotóxicas y de los productos tóxicos generados por los fagocitos activados (Lassmann H. J Neurol Neurosurg Psychiatr y 2003; 74 (6) : 695–7) . La pérdida axonal es así influenciada por las proteasas y los productos intermedios de oxígeno y nitrógeno reactivos. Cuando la MPO está presente ésta obviamente tendrá la capacidad de activar las proteasas (directamente así como a través de la desinhibición influenciando los inhibidores de proteasa) y generar especies reactivas.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD)

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) es un estado de enfermedad caracterizado por limitación del flujo de aire que no es completamente reversible. La limitación del flujo de aire es usualmente progresiva y asociada con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a las partículas o gases nocivos. La COPD es un importante problema de salud pública. Es la cuarta causa que conduce a la morbilidad y mortalidad crónica en los Estados Unidos y se proyecta que ocupe la quinta en el 2020 como una carga mundial de enfermedad. En el Reino Unido la prevalencia de la COPD es 1.7% en hombres y 1.4% en mujeres. La COPD atraviesa un rango de severidad desde ligera a muy severa, con el costo de tratamiento elevándose rápidamente a medida que aumenta la severidad.

Los niveles de la MPO en el esputo y BAL son mucho mayores en pacientes con COPD que en los controles no fumadores, normales (Keatings V.M., Barnes P.J. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:449–453; Pesci, A. y otros. Eur Respir J 1998; 12:380–386) . Los niveles de la MPO son elevados adicionalmente durante las exacerbaciones de la enfermedad (Fiorini G. y otros. Biomedicine & Pharmacotherapy 2000; 54:274–278; Crooks S.W. y otros. European Respirator y Journal. 15 (2) : 274–80, 2000) . El papel de la MPO es igualmente más importante en las exacerbaciones de la COPD (Sharon S.D. y otros. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163: 349–355) .

1. Un compuesto de Fórmula (I)

I

donde

al menos uno de X e Y representa S, y el otro representa O o S;

L representa (R12) p–Q– (CR13R14) r; donde (R12) p y (CR13R14) r cada uno opcionalmente contienen uno o dos enlaces dobles o triples;

donde Q es O, S (O) n, NR6, NR6C (O) , C (O) NR6, o un enlace;

donde R12 es seleccionado de C1 a 6 alquil o C1 a 6 alcoxi, dicho C1 a 6 alquil o dicho C1 a 6 alcoxi es opcionalmente sustituido con OH, halógeno, CF3, CHF2, CFH2, CN, NR4R5, fenoxi o aril; y donde dicho fenoxi es opcionalmente sustituido con C1 a 6 alquil, halógeno o C1 a 6 alcoxi; y donde dicho fenoxi opcionalmente incorpora un carbonil adyacente al oxígeno y donde dicho C1 a 6 alcoxi opcionalmente incorpora un carbonil adyacente al oxígeno;

donde R13 y R14 son independientemente seleccionados de hidrógeno, OH, halógeno, CF3, CHF2, CFH2, CN, NR4R5, C1 a 6 alquil, fenoxi y C1 a 6 alcoxi; donde dicho fenoxi o C1 a 6 alcoxi opcionalmente incorpora un carbonil adyacente al oxígeno; y donde dicho fenoxi es opcionalmente sustituido con C1 a 6 alquil, halógeno o C1 a 6 alcoxi;

donde p representa un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4 y r representa un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4; y donde 1 < p+ r < 7;

R1 representa un sistema de anillos heteroaromáticos mono o bicíclicos que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; donde dicho sistema de anillos heteroaromáticos mono o bicíclicos es opcionalmente fusionado con uno o dos anillo (s) saturado (s) o parcialmente saturado (s) de 5 ó 6 miembros que contiene (n) uno o más átomos seleccionados de C, N, O y S, donde dicho sistema de anillos heteroaromáticos mono o bicíclicos solo o cuando está fusionado con uno o dos anillo (s) saturado (s) o parcialmente saturado (s) de 5 ó 6 miembros es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CHF2, CH2F, CF3, SO (n) R9, SO (n) NR9R10, (CH2) nR3, NR4R5, OH, C1 a 7 alquil, C1 a 7 alcoxi, fenoxi, aril, CN, C (O) NR2R3, NR2C (O) R3, C (O) R3, un anillo saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados de C, N, O o S, y un sistema de anillos heteroaromáticos mono o bicíclicos que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S u O; y donde dicho C1 a 7 alcoxi es opcionalmente sustituido con C1 a 6 alcoxi o aril; y donde dicho C1 a 7 alcoxi o dicho fenoxi está opcionalmente incorporando un carbonil adyacente al oxígeno; y donde dicho C1 a 7 alquil es opcionalmente sustituido con hidroxi o C1 a 6 alcoxi; y donde dicho C1 a 7 alquil está opcionalmente incorporando un carbonil en cualquier posición en el C1 a 7 alquil; y donde dicho fenoxi es opcionalmente sustituido con C1 a 6 alquil, halógeno o C1 a 6 alcoxi;

en cada aparición, R2, R3, R4, R5, R6, R9 y R10 son independientemente seleccionados de hidrógeno, C1 a 6 alquil, C1 a 6 alcoxi, aril y fenoxi; dicho C1 a 6 alcoxi o fenoxi está opcionalmente incorporando un carbonil adyacente al oxígeno; y dicho C1 a 6 alquil es opcionalmente sustituido con halógeno, C1 a 6 alcoxi, CHO, C2 a 6 alcanoil, OH, C (O) NR7R8 o NR7C (O) R8; y dicho aril o dicho fenoxi es opcionalmente sustituido con C1 a 6 alquil, halógeno o C1 a 6 alcoxi;

o los grupos NR2R3, NR4R5 y NR9R10 cada uno independientemente representa un anillo azacíclico saturado de 5 a 7 miembros opcionalmente incorporando un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR11, dicho anillo estando opcionalmente adicionalmente sustituido con halógeno, C1 a 6 alcoxi, CHO, C2 a 6 alcanoil, OH, C (O) NR7R8 o NR7C (O) R8;

en cada aparición R7, R8 y R11 independientemente representan hidrógeno o C1 a 6 alquil, o el grupo NR7R8 representa un anillo azacíclico saturado de 5 a 7 miembros opcionalmente incorporando un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR11;

n representa un número entero 0, 1 ó 2; con la condición de que para R1 tienil o furil es excluido; y con la condición de que cuando Q es O, S (O) n, NR6, NR6C (O) o C (O) NR6, entonces p es mayor o igual a 1; como una sal, solvato o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde X representa S e Y representa O.

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde p es 1 ó 2.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R12 es C1 a 6 alquil, opcionalmente sustituido con OH, halógeno, CF3, CHF2, CFH2, CN, NR4R5, fenoxi o aril.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde r es 0 ó 1.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde Q es NR6 o NR6C (O) .

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde L representa etil, metil, –CH2CH (CH3) OCH2–, –CH2CH (C6H5) –, –CH2CH2NHCH2–, –CH2CH2N (CH3) CH2–, –CH2CH (CH3) NHCH2–, o –CH2CH (CH3) NHC (O) –.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde al menos uno de X e Y representa S, y el otro representa O o S;

L representa (R12) p–Q– (CR13R14) r;

donde Q es O, NR6 o NR6C (O) ;

donde R12 es C1 a 6 alquil opcionalmente sustituido con aril;

y R13 y R14 son hidrógeno;

donde p es 1 y r es 0 ó 1; y donde 1 < p+ r < 7;

R1 representa un sistema de anillos heteroaromáticos mono o bicíclicos que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S; donde dicho sistema de anillos heteroaromáticos mono o bicíclicos es opcionalmente fusionado con un anillo parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados de C, N, O y S, donde dicho sistema de anillos heteroaromáticos mono o bicíclicos solo o cuando está fusionado con un anillo parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, CF3, SO (n) R9, (CH2) nR3, NR4R5, C1 a 7 alquil, C1 a 7 alcoxi, aril, fenoxi, C (O) R3, un anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos seleccionados de C, N, O o S, y un sistema de anillos heteroaromáticos mono o bicíclicos que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S u O; y donde dicho C1 a 7 alcoxi es opcionalmente sustituido con C1 a 6 alcoxi o aril; y donde dicho fenoxi es opcionalmente sustituido con C1 a 6 alquil, halógeno o C1 a 6 alcoxi;

en cada aparición, R3, R4, R5, R6 y R9 son independientemente seleccionados de hidrógeno, C1 a 6 alquil, aril y fenoxi; y dicho aril o dicho fenoxi es opcionalmente sustituido con C1 a 6 alquil, halógeno o C1 a 6 alcoxi;

n representa un número entero 2.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, donde X representa S e Y representa O.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, donde L representa etil, metil, – CH2CH (CH3) OCH2–, –CH2CH (C6H5) –, –CH2CH2NHCH2–,

–CH2CH2N (CH3) CH2–, –CH2CH (CH3) NHCH2–, o –CH2CH (CH3) NHC (O) –.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, dicho compuesto siendo: 3– (piridin–2–ilmetil) –2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3– (piridin–3–ilmetil) –2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3– (piridin–4–ilmetil) –2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–{[3–etoxi–4– (2–etoxietoxi) piridin–2–il]metil}–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona;

3–[ (5–fluoro–1H–indol–2–il) metil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[ (5–fluoro–1H–indol–2–il) metil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[ (2–butil–4–cloro–1H–imidazol–5–il) metil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3– (1H–benzimidazol–2–ilmetil) –2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[1– (1H–benzimidazol–2–il) etil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[ (5–cloro–1H–indol–3–il) metil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona y 3–[ (4–fluoro–1H–indol–3–il) metil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; como una sal, solvato o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

o como compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, dicho compuesto siendo: 3–[2– (1H–Benzimidazol–2–il) etil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3– (1H–Pirazol–3–ilmetil) –2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[ (5–Metilpirazin–2–il) metil) –2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[ (3–Isopropilisoxazol–5–il) metil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[ (4–Metil–1, 2, 5–oxadiazol–3–il) metil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[ (6–Butoxipiridin–2–il) metil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[ (4–Butoxipiridin–2–il) metil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[ (3–Butoxipiridin–2–il) metil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[2– (Piridin–2–ilmetoxi) propil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[ (3, 5–Dimetilisoxazol–4–il) metil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[ (1–Metil–1H–indol–2–il) metil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3– (2–Fenil–2–piridin–2–iletil) –2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3– (Quinolin–4–ilmetil) –2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[ (6–Fenoxipiridin–3–il) metil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–{2–[ (Quinolin–4–ilmetil) amino]etil}–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3– (2–{[ (1–Metil–1H–indol–3–il) metil]amino}etil) –2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–{2–[Metil (quinolin–4–ilmetil) amino]etil}–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3– (2–Aminopropil) –2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona trifluoroacetato; 3–{2–[ (Piridin–2–ilmetil) amino]propil}–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona trifluoroacetato; 3–{2–[ (Piridin–3–ilmetil) amino]propil}–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–{2–[ (Piridin–4–ilmetil) amino]propil}–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3– (2–{[ (6–Cloropiridin–3–il) metil]amino}propil) –2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona trifluoroacetato; 3–[2– ({[6– (Trifluorometil) piridin–3–il]metil}amino) propil]– 2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona trifluoroacetato; 3– (2–{[ (4, 6–Dicloropirimidin–5–il) metil]amino}propil) –2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[2– ({[2– (Dimetilamino) pirimidin–5–il]metil}amino) propil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[2– ({[2– (Dimetilamino) pirimidin–5–il]metil}amino) propil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–{2–[ (Quinolin–2–ilmetil) amino]propil}–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona trifluoroacetato; 3–{2–[ (Quinolin–3–ilmetil) amino]propil}–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona;

3– (2–{[ (1–tert–Butil–3, 5–dimetil–1H–pirazol–4–il) metil]amino}propil) –2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona;

3–[2– ({[1– (1, 1–Dioxidotetrahidro–3–tienil) –3, 5–dimetil–1H–pirazol–4–il]metil} amino) propil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro– 6H–purin–6–ona; 3–{2–[ (1H–Benzoimidazol–2–ilmetil) amino]propil}–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[2– ({[1– (Fenilsulfonil) –1H–pirrol–2–il]metil}amino]propil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona trifluoroacetato; 3–{2–[ ({1–[ (4–metilfenil) sulfonil]–1H–pirrol–2–il}metil) amino]propil}– 2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona

trifluoroacetato; 3– (2–{[ (1–metil–1H–pirrol–2–il) metil]amino}propil) –2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[2– ({[1– (4–sec–Butilfenil) –1H–pirrol–2–il]metil}amino) propil) –2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[2– ({[1– (3–Metoxifenil) –1H–pirrol–2–il]metil}amino) propil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[2– ({[2, 5–Dimetil–1– (1, 3–tiazol–2–il) –1H–pirrol–3–il]metil}amino) propil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[2– ({[4– (3–Clorobenzoil) –1–metil–1H–pirrol–2–il]metil}amino) propil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–{2–[ (1H–Imidazol–2–ilmetil) amino]propil}–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3– (2–{[ (1–Metil–1H–imidazol–2–il) metil]amino}propil) –2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3– (2–{[ (4–Bromo–1–metil–1H–imidazol–5–il) metil]amino}propil) –2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3– (2–{[ (1–Metil–1H–indol–3–il) metil]amino}propil) –2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 2–Tioxo–3–{2–[ (1H–1, 2, 3–triazol–5–ilmetil) amino]propil}–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–[2– ({[1– (Benziloxi) –1H–imidazol–2–il]metil}amino) propil]–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3– (2–{[ (6–Bromo–2–metilimidazo[1, 2–a]piridin–3–il) metil]amino}propil}–2–tioxo–1, 2, 3, 7–tetrahidro–6H–purin–6–ona; 3–{2–