DERIVADOS DE TIENOPIRIMIDINA COMO INHIBIDORES DE LOS CANALES DE POTASIO.

Un compuesto de fórmula (I)** ver fórmula** en la cual R1 es arilo C 6-C 10 que está sin sustituir o sustituido con ciano,

halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquitio, alcoxi, NR9R10, CO2R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO2NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO2R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO2NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo C3-6; R2 es H, nitro -CO 2R7, CONR4R5, halo o alquilo C 1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO2R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO2NR9R10; R3 es H, NR4R5, NHC(O)R8, halo, trifluometilo, nitrilo, alcoxi C 1-3 o alquilo C 1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir CO2R7, C(O) NR9R10, NHC(O)R8, o SO2NR9R10; R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden ser H, alquilo C 1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir CO 2R7, C(O)NR9R10, NHC(O) R8 o SO2NR9R10; arilo C6-C10 que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluormetilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO2R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO2NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO 2R7, C(O)NR9R10, NHC(O) R8, SO 2NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo C 3-C 6; o R4 y R5 pueden formar conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o más hetereoátomos adicionales seleccionados entre N, O o S; X es O, S o NR6; R6 es H o alquilo C1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR 9 NR 10 , alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO2R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO2NR9R10; R7 es hidrógeno, metilo o etilo; R8 es metilo o etilo; L es (CH 2) n en el que n es 1, 2 ó 3; y Y es arilo C6-C10 que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO2R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO2NR9R10 o hidroxilo; un grupo heterocíclico, que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO 2R7, C(O)NR9R10, NHC(O) R8, SO 2NR9R10 o hidroxilo; alquenilo; cicloalquilo C 3-C 6, un alquilo C 1-C 6 sin sustituir o alquilo C 1-C 6 sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxi, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO2NR9R10; R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes y se pueden seleccionar entre H, alquilo C 1-6 sin sustituir, arilo C 6- C 10 sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, hidroxietilo, alcoxietilo o R9 y R10 pueden formar conjuntamente un anillo de 4-7 miembros saturado o parcialmente saturado, en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales, o sus sales farmacéuticamente aceptables; con la condición de que cuando Y es fenilo, fenilo monosustituido con Cl o metoxi, furanilo, tetrahidrofuranilo, pirimidinilo, pirrolidinilo o 1,3-benzodioxolilo, entonces R1 no es fenilo, fenilo monosustituido con halógeno o fenilo sustituido con metilo; y en que el compuesto no es: N-Butil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-Fenil-N-(piridin-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Clorofenil)-N-[3-1H-imidazol-1-il)propil]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Clorofenil)-N-(piridin-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Clorofenil)-N-(2-ciclohex-1-en-1-iletil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Clorofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Clorofenil)-N-(2-furilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Fluorofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-Alil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Metilfenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-(2-Furilmetil)-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Clorofenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Fluorofenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-Alil-5-(4-clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Clorofenil)-N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-Fenil-N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 5-(4-Bromofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; N-[3-(1H-Imidazol-1-il)propil]-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina; 1-(2-{[5-(4-Metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}etil)imidazolidin-2-ona; o N-(2-Furilmetil)-5-(4-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.

Derivados de tienopirimidina como inhibidores de los canales de potasio.

La presente invención se refiere a compuestos de tienopirimidina que son inhibidores de canales de potasio. Se proporcionan también composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y su uso en el tratamiento de la arritmia.

Los canales de iones son proteínas que expanden la bicapa de lípidos de la membrana celular y proporcionan una trayectoria acuosa a través de la cual pueden pasar iones específicos como Na⁺, K⁺, Ca²⁺ y Cl^- ((Herbert, 1998). Los canales de potasio representan el subgrupo mayor y más diverso de canales de iones y desempeñan una función crucial en la regulación del potencial de membrana y el control de la excitabilidad celular (Armstrong & Bille, 1998). Los canales de potasio han sido divididos en categorías en forma de familias de genes basadas en su secuencia de aminoácidos y sus propiedades biofísicas (para la nomenclatura véase Gutman et al., 2003).

Los compuestos que modulan los canales de potasio tienen múltiples aplicaciones terapéuticas en diversos sectores de enfermedades que incluyen el cardiovascular, neuronal, auditivo, renal, metabólico y de proliferación celular (Shieh et al., 2000; Ford et al., 2002). Más específicamente, los canales de potasio como Kv4.3, Kir2.1, hERG, KCNQ1/minK, y Kv1.5 están involucrados en la fase de repolarización del potencial de acción en los miocitos cardíacos. Estos subtipos de Canales de potasio han estado asociados con enfermedades y trastornos cardiovasculares que incluyen el síndrome QT largo, hipertrofia, fibrilación ventricular y fibrilación auricular y que pueden provocar fallo cardíaco y mortalidad (Marban, 2002).

La subunidad de canales de potasio humana regulada por voltaje rectificador retrasado, Kv1.5, es expresada exclusivamente en miocitos auriculares y se cree que ofrece oportunidades terapéuticas para el tratamiento de la fibrilación auricular por diversas razones diferentes (véase el estudio de Brendel and Peukert; 2002): (i) Hay una evidencia de que el Kv 1.5 subyace en la corriente fisiológica rectificadora, retrasada y ultrarrápida cardíaca (Kv_(ur)) en seres humanos, debido a las propiedades biofísicas y farmacológicas similares (Wang et al., 1993; and Fedida et al., 1993). Esto ha sido soportado con oligonucleótidos antisentido respecto a Kv 1.5 que se ha mostrado que reducen la amplitud de Kv_(ur) en miocitos auriculares humanos (Feng et al., 1997). (ii) Los registros eletrofisiológicos han demostrado que el Kv_(ur) es expresado selectivamente en miocitos auriculares y, por lo tanto, evita la inducción de la arritmia ventricular potencialmente mortal interfiriendo con la repolarización ventricular (Amos et al., 1996; Li et al., 1996; and Nattel, 2002). (iii) La inhibición de Kv_(ur) en miocitos auriculares humanos de tipo fibrilación auricular prolongó la acción de la duración potencial en comparación con miocitos auriculares humanos sanos normales (Courtemanche et al., 1999). (iv) La prolongación de la duración potencial de acción mediante la inhibición selectiva de Kv 1.5 podría presentar intervenciones farmacológicas más seguras para la protección contra arritmias re-entrantes auriculares como la fibrilación auricular y las palpitaciones auriculares en comparación con los antiarritmícos tradicionales de clase III, prolongando el período refractario auricular al mismo tiempo que deja inalterado el carácter refractario ventricular (Nattel et al., 1999, Knobloch et al., 2002; and Wirth et al., 2003). Los antiarrítmicos de clase III han sido ampliamente descritos como un método preferido para tratar las arritmias cardíacas (Colatsky et al., 1990).

Los bloqueadores de canales de potasio antiarrítmicos de clase III tradicionales y nuevos se ha descrito que tienen un mecanismo de acción que modula directamente Kv 1.5 o Kv_(ur). Los antiarrítmicos conocidos de clase III ambasilida (Feng et al., 1997), quinidina (Wang et al., 1995), clofilium (Malayev et al., 1995) y bertosamilo (Godreau et al., 2002) han sido descritos todos como bloqueadores de canales de potasio de Kv_(ur) en miocitos auriculares humanos. El nuevo derivado de benzopirano, NIP-142, bloquea los canales Kv 1.5, prolonga el período refractario auricular y termina con la fibrilación y palpitaciones auriculares en modelos caninos in vivo (Matsuda et al., 2001) y el S9947 inhibió Kv 1.5 establemente expresado en oocitos Xenopus y células de ovarios de hámster chino (CHO) y Kv_(ur) en miocitos cardíacos nativos de rata y humanos (Bachmann et al., 2001). Por otra parte, han sido descritos otros moduladores de canales de potasio nuevos que dirigen a diana Kv 1.5 o Kv_(ur) para el tratamiento de arritmias cardíacas, los cuales incluyen bifenilos (Peukert et al 2003), amidas de ácidos tiofeno-carboxílicos (documento WO 0248131) derivados de bisarilo (documentos WO 02441327, WO 0246162), derivados de carbonamida (documentos WO 0100573, WO 0125189), amidas de ácido antranílico (documentos WO 2002100825, WO 02088073, WO 02087568), dihidropirimidinas (WO 0140231), derivados de cicloalquilo (WO 03063797), derivados de indano (documentos WO 0146155 WO 9804521), derivados de tetralina-benzocicloheptano (documento WO 9937607), derivados de tiazolidona y metatiazanona (documento WO 9962891), derivados de benzamidas (documento WO 0025774), derivados de isoquinolina (documento WO 0224655), derivados de piridazinona (documentos WO 9818475 WO 9818476), derivados de cromano (documento (WO 9804542), derivados de benzopirano (documentos WO 0121610, WO 03000675, WO 0121609, WO 0125224, y WO 02064581), derivados de benzoxazina (documento WO 00l2492) y el compuesto nuevo A1998 purificado a partir de material oceánico (Xu & Xu, 2000).

La tienopirimidinas se ha descrito que son útiles como agentes antiinflamatorios, antifúngicos, anti-osteoporosis y antimicrobianos, entre otros. Aunque han sido descritos también como agentes cardiovasculares (que actúan a través de la modulación del grupo de fosfodiesterasa de enzimas a través de la modulación del sistema de intercambio de sodio/protón), las tienopirimidinas no han sido previamente descritas como agente útiles para modular canales de iones.

Las tieno[2,3-d]-pirimidinas sustituidas en la posición 4 con un resto bencilamina o fenetilamina opcionalmente sustituido en la posición 5 con un resto metilo pueden servir como agentes antiinflamatorios o anti-osteoporosis (Katada et al., 1999). Estos compuestos se conocía que modulaban la actividad de diversos tipos de células que incluyen leucocitos, que proceden de células precursoras hematopoyéticas en la médula ósea. La actividad aumentada de los leucocitos puede conducir a diversas enfermedades inflamatorias, por lo tanto, los compuestos citotóxicos para los leucocitos podrían funcionar como agentes antiinflamatorios. Estos compuestos se cree que suprimen la actividad celular uniéndose a integrinas en la superficie de los leucocitos y evitando los acontecimientos señalizadores celulares en dirección descendente. Las tieno[2,3-d]pirimidinas sustituidas en la posición 4 con grupos heteroariltioles, aril-tioles, arimetil-tioles, heteroarilaminas, bencilamina, hidroxilo y cloro pueden ser también agentes antiinflamatorios útiles (Stewart et al., 2001). Esta serie de compuesto se mostró que inhibía la expresión inducida de moléculas de adhesión celular en la superficie luminal del endotelio vascular evitando así la adhesión de leucocitos en el sitio de inflamación.

Las tieno[2,3-d]pirimidinas con una hidracina sustituida en la posición 4 y un grupo fenilo en la posición 5 (Hozien et al. 1996), tetrahidrobenzo[b]tieno[2,3-d]pirimidinas (Ismail et al., 1995), tieno[2,3-d]pirimidinas que tienen un grupo hidrógeno, cloro, hidrazino, heterocíclico, amino, metilo, etilo o fenilo en la posición 2, un sustituyente alquilamino, alquilarilamino, amino, dialquilamino o hidrazino en la posición 4, un grupo hidrógeno o metilo en la posición 5, un grupo hidrógeno, metilo, acetamido o fenilo en la posición 6 o un tetrametileno en la posición 5,6 (documento GB 7549025) y la serie principal de 5-fenil- y 5,6-tetrametilenotieno[2,3-d]pirimidinas con un grupo metilo o fenilo en la posición 2 y alquilamino o arilamino en la posición 4 (Kono et al., 1989) se ha mostrado que tienen actividad antimicrobiana.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la cual

R1 es arilo C₆-C₁₀ que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquitio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo C_3-6;

R2 es H, nitro -CO₂R7, CONR4R5, halo o alquilo C_1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10;

R3 es H, NR4R5, NHC(O)R8, halo, trifluometilo, nitrilo, alcoxi C_1-3 o alquilo C_1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, o SO₂NR9R10;

R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden ser H, alquilo C_1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10; arilo C₆-C₁₀ que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluormetilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo C₃-C₆; o R4 y R5 pueden formar conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o más hetereoátomos adicionales seleccionados entre N, O o S;

X es O, S o NR6;

R6 es H o alquilo C_1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR⁹NR¹⁰, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10;

R7 es hidrógeno, metilo o etilo;

R8 es metilo o etilo;

L es (CH₂)_n en el que n es 1, 2 ó 3; y

Y es arilo C₆-C₁₀ que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; un grupo heterocíclico, que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; alquenilo; cicloalquilo C₃-C₆, un alquilo C₁-C₆ sin sustituir o alquilo C₁-C₆ sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxi, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10;

R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes y se pueden seleccionar entre H, alquilo C_1-6 sin sustituir, arilo C₆-C₁₀ sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, hidroxietilo, alcoxietilo o R9 y R10 pueden formar conjuntamente un anillo de 4-7 miembros saturado o parcialmente saturado, en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales, o sus sales farmacéuticamente aceptables;

con la condición de que cuando Y es fenilo, fenilo monosustituido con Cl o metoxi, furanilo, tetrahidrofuranilo, pirimidinilo, pirrolidinilo o 1,3-benzodioxolilo, entonces R1 no es fenilo, fenilo monosustituido con halógeno o fenilo sustituido con metilo;

y en que el compuesto no es:

N-Butil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-Fenil-N-(piridin-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-[3-1H-imidazol-1-il)propil]tieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-(piridin-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-(2-ciclohex-1-en-1-iletil)tieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-(2-furilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Fluorofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-Alil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Metilfenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(2-Furilmetil)-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Fluorofenil)-N-(2-tien-2-iletil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-Alil-5-(4-clorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Clorofenil)-N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-Fenil-N-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5-(4-Bromofenil)-N-(piridin-3-ilmetil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-[3-(1H-Imidazol-1-il)propil]-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

1-(2-{[5-(4-Metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino}etil)imidazolidin-2-ona; o

N-(2-Furilmetil)-5-(4-metilfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-amina.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es arilo o heteroarilo, R2 es H o alquilo, R3 es H, NR4R5, alcoxi o alquilo, X es O o NR6, R6 es H, n es 1 ó 2 e Y es un alquilo sin sustituir o alquilo sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxi, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9Rl0, cicloalquilo, arilo o heteroarilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es arilo o heteroarilo, R2 es H o metilo, R3 es H, NR4R5, alcoxi o alquilo, X es NR6, R6 es H, n es 1 e Y es heteroarilo.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es funarilo, tienilo o piridilo.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y es furan-2-ilo opcionalmente sustituido o piridin-2-ilo opcionalmente sustituido.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:

2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-propano-1,3-diol;

2-{5-(4-Fluorofenil)-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilamino}-etanol;

Piridin-2-ilmetil-(5-p-tolil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-amina;

2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilamino}-etanol;

2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}etanol;

2-((2-Hidroxi-etil)-{5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-amino)-etanol;

2-Metil-N-(2-piridil)metil-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-ilamina;

2-{4-[(Furano-2-ilmetil)-amino]-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}-etanol;

[2-(2-Metoxi-etoxi)-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-piridin-2-ilmetil-amina;

(2-Metoxi-5-fenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-piridin-2-ilmetil-amina;

5-(4-Fluorofenil)-N²-(2-metoxi-etil)-N⁴-piridin-2-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina;

[5-(4-Dimetilamino-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-piridin-2-ilmetil-amina;

5-(4-Fluorofenil)-N²,N²-dimetil-N⁴-piridin-2-ilmetil-tieno[2,3-d]pirimidina-2,4-diamina;

Piridin-2-ilmetil-[5-(4-trifluorometil-fenil)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina;

[5-(1H-Indol-6-il)-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-piridin-2-ilmetil-amina;

(5-Benzo[1,3]dioxol-5-il-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-piridin-2-ilmetil-amina;

2-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilamino}-propano-1,3-diol;

3-{5-Fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-ilamino}-propano-1,2-diol;

N-Metil-2-{5-fenil-4-[(piridin-2-ilmetil)amino]-tieno[2,3-d]pirimidin-2-il}acetamida; o

6-Metil-N-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-5-feniltieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Un procedimiento para preparar un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende:

(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un nucleófilo adecuado X-L-Y, opcionalmente en presencia de un disolvente y una base y opcionalmente a temperatura elevada o con irradiación de microondas; o

(ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX mediante desplazamiento del sustituyente 2-cloro con una especie nucleofílica adecuada; o

(iii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula XVIII romano con un ácido aril- o heteroaril-borónico, opcionalmente en presencia de un catalizador de paladio y opcionalmente a temperatura elevada o con irradiación de microondas

8. Una composición farmacéutica, que comprende al menos un compuesto y opcionalmente uno o más excipientes, diluyentes y/o vehículos, en la que dicho compuesto tiene la fórmula

en la cual

R1 es arilo C₆-C₁₀ que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo C₃-C₆;

R2 es H; alquilo C_1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10, nitro, -CO₂R7, CONR4R5 o halo;

R3 es H, NR4R5, NHC(O)R8, halo, trifluorometilo, alquilo C_1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10; nitrilo o alcoxi;

R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden ser H, alquilo C_1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10; arilo C₆-C₁₀ que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo C₃-C₆; o R4 y R5 pueden formar conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros, en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S;

X es O, S o NR6;

R6 es H, o alquilo C_1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10;

R7 es hidrógeno, metilo o etilo;

R8 es metilo o etilo;

L es (CH₂)_n en que n es 1, 2 ó 3; y

Y es arilo C₆-C₁₀ que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; un grupo heterocíclico que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; alquenilo; cicloalquilo C₃-C₆, alquilo C_1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9R10, alcoxi, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, C(O)NR9R10,NHC(O)R8 o SO₂NR9R10;

R9 y R10 puede ser iguales o diferentes y se pueden seleccionar entre H, alquilo C_1-6 sin sustituir, arilo C₆-C₁₀ sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, hidroxietilo, alcoxietilo o R9 y R10 pueden formar conjuntamente un anillo saturado o parcialmente saturado de 4-7 miembros, en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales o sus sales farmacéuticamente aceptables;

con la condición de que cuando Y es fenilo, fenilo monosustituido con Cl o metoxi, furanilo, tetrahidrofuranilo, pirimidinilo, pirrolidinilo o 1,3-benzodioxolilo, entonces R1 no es fenilo, fenilo monosustituido con halógeno o fenilo sustituido con metilo.

9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que dicho compuesto es un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

10. un compuesto o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto para ser usado en medicina, en que dicho compuesto tiene la fórmula:

en la cual

R1 es cicloalquilo C₃-C₆; arilo C₆-C₁₀ que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; o heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo;

R2 es H, nitro, -CO₂R7, CONR4R5, halo, o alquilo C_1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10;

R3 es H, NR4R5, NHC(O)R8, halo, trifluorometilo, nitrilo, alcoxi o alquilo C_1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10;

R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden ser H; alquilo C_1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10; arilo C₆-C₁₀ que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo C₃-C₆; o R4 y R5 pueden formar conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros, en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S;

X es O, S, o NR6;

R6 es H o alquilo C_1-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10;

R7 es hidrógeno, metilo o etilo;

R8 es etilo o metilo;

R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes y se pueden seleccionar entre H, alquilo C_1-6 sin sustituir, arilo C₆-C₁₀ sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, cicloalquilo sin sustituir, aminoetilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, hidroxietilo, alcoxietilo o R9 y R10 pueden formar conjuntamente un anillo saturado o parcialmente saturado de 4-7 miembros, en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos adicionales;

L es (CH₂)_n en que n es 1, 2 o 3; y

Y es alquenilo, cicloalquilo C₃-C₆, arilo C₆-C₁₀ que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; un grupo heterocíclico que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; o alquilo C_1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10, o sus sales farmacéuticamente aceptables;

con la condición de que cuando Y es fenilo, fenilo monosustituido con Cl o metoxi, furanilo, tetrahidrofuranilo, pirimidinilo, pirrolidinilo o 1,3-benzodioxolilo, entonces R1 no es fenilo, fenilo monosustituido con halógeno ni fenilo sustituido con metilo.

11. Un compuesto o composición farmacéutica según la reivindicación 10, en que dicho compuesto es un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

12. Un compuesto, que tiene la fórmula:

en la cual

R1 es arilo C₆-C₁₀ que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; cicloalquilo C₃-C₆ o alquilo C_1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10;

R2 es H, nitro, CO₂R7, CONR4R5, halo, o alquilo C_1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10;

R3 es es H, NR4R5, halo, trifluorometilo, nitrilo, alcoxi o alquilo C_1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10;

R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden ser H; alquilo C_1-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10; arilo C₆-C₁₀ que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo C₃-C₆; o R4 y R5 pueden formar conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros, en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S;

X es O, S o NR6;

R6 es H, o alquilo C_1-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10;

R7 es hidrógeno, metilo o etilo;

R8 es metilo o etilo;

L es (CH₂)_n en que n es 1, 2 ó 3; y

Y es alquenilo; cicloalquilo C₃-C₆, arilo C₆-C₁₀ que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; un grupo heterocíclico que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; o alquilo C_1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10 o NHC(O)R8, o sus sales farmacéuticamente aceptables para ser usado como un inhibidor de potasio.

13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que el compuesto es un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6.

14. El uso de un compuesto, que tiene la fórmula:

en la cual

R1 es arilo C₆-C₁₀ que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; o cicloalquilo C₃-C₆;

R2 es H, nitro, -CO₂R7, CONR4R5, halo, o alquilo C_1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10;

R3 es H, NR4R5, NHC(O)R8, halo, trifluorometilo, nitrilo, alcoxi o alquilo C_1-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10;

R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes y pueden ser H; alquilo C_1-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10; arilo C₆-C₁₀ que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo; heteroarilo que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo o cicloalquilo C₃-C₆; o R4 y R5 pueden formar conjuntamente un anillo saturado, insaturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros, en que dicho anillo puede comprender opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S;

X es O, S o NR6;

R6 es H o alquilo C_1-6, que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10;

R7 es hidrógeno, metilo o etilo;

R8 es metilo o etilo;

L es (CH₂)_n en que n es 1, 2 ó 3; y

Y es alquenilo; cicloalquilo C₃-C₆, arilo C₆-C₁₀ que está sin sustituir o sustituido con ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo, un grupo heterocíclico que está sin sustituir o sustituido con ciano, nitro, halógeno, alquilo, alquiltio, alcoxi, NR9R10, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8, SO₂NR9R10 o hidroxilo, cicloalquilo o alquilo C_1-6 que está sin sustituir o sustituido con halógeno, ciano, nitro, NR9NR10, alcoxilo, hidroxilo, arilo sin sustituir, heteroarilo sin sustituir, CO₂R7, C(O)NR9R10, NHC(O)R8 o SO₂NR9R10, o sus sales farmacéuticamente aceptables en la elaboración de un medicamento para ser usado en la inhibición de canales de potasio.

15. El uso según la reivindicación 14, en el que el medicamento es para ser usado en el tratamiento o la prevención de la arritmia.