Derivados de pirrolidinio como receptores M3 muscarínicos.

Compuesto de fórmula I:

en forma de sal o zwitteriónica en el que cada uno de R1 y R3 es independientemente un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros,

que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; R2 es hidroxilo; R4 es alquilo C1-C4; R5 es alquilo C1 sustituido con -CO-NH-R6; R6 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros, que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Derivados de pirrolidinio como receptores M3 muscarínicos Campo de la invención Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación y a su uso como productos farmacéuticos. La solicitud de patente internacional WO 03/087094 da a conocer derivados de pirrolidinio y su uso como antagonistas de M3 para tratar trastornos respiratorios, enfermedades urológicas, trastornos gastrointestinales y trastornos cardiovasculares. La solicitud de patente internacional WO 98/21183 da a conocer enantiómeros puros de ésteres del ácido arilcicloalquil-hidroxicarboxílico básicos y su uso en medicamentos.

La solicitud de patente europea EP 1302458 A1 da a conocer derivados de éster y su uso como antagonistas del receptor M3 muscarínico selectivos para tratar enfermedades del sistema respiratorio. La solicitud de patente internacional WO 05/00815 da a conocer derivados de éster y su uso como antagonistas del receptor M3 muscarínico para tratar enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.

En un aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula I:

en forma de sal o zwitteriónica; en la que:

cada uno de R1 y R3 es independientemente un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros, que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;

R2 es hidroxilo;

R4 es alquilo C1-C4;

R5 es alquilo C1 sustituido con –CO-NH-R6; y R6 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros, que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Los términos usados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados:

“Opcionalmente sustituido” significa que el grupo al que se hace referencia puede estar sustituido en una o más posiciones, preferiblemente una, dos o tres posiciones, mediante uno cualquiera o cualquier combinación de los radicales descritos.

“Halo” o “halógeno”, tal como se usa en el presente documento indica un elemento que pertenece al grupo 17 (anteriormente grupo VII) de la tabla periódica de los elementos, que puede ser, por ejemplo: flúor, cloro, bromo o yodo.

“Alquilo C1-C10”, tal como se usa en el presente documento, indica un alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono.

“Alquileno C1-C2”, tal como se usa en el presente documento, indica alquileno de cadena lineal o ramificado que tiene 1 ó 2 átomos de carbono.

“Alquenilo C2-C10”, tal como se usa en el presente documento, indica alquenilo de cadena lineal o ramificado que

tiene de 2 a 10 átomos de carbono.

“Alquinilo C2-C10”, tal como se usa en el presente documento, indica alquinilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono.

“Alcoxilo C1-10” tal como se usa en el presente documento, indica alcoxilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono.

“Grupo carbocíclico C3-C15”, tal como se usa en el presente documento, indica un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 15 átomos de carbono de anillo, por ejemplo, un grupo monocíclico, o bien cicloalifático, tal como cicloalquilo C3-C8, por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; o aromático, tal como fenilo, o bien un grupo bicíclico, tal como un grupo bicíclico C8, bicíclico C9 o bicíclico C10, que podría ser cicloalifático o podría ser aromático, tal como indanilo, indenilo o naftilo.

“Cicloalquilo C3-C8”, tal como se usa en el presente documento, indica un cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono.

“Haloalquilo C1-C10”, tal como se usa en el presente documento, indica alquilo C1-C10, tal como se definió anteriormente en el presente documento, sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno.

“Alquilcarbonilo C1-C10”, tal como se usa en el presente documento, indica alquilo C1-C10, tal como se definió anteriormente en el presente documento, unido a un grupo carbonilo.

“Alquilsulfonilo C1-C10”, tal como se usa en el presente documento, indica alquilo C1-C10, tal como se definió anteriormente en el presente documento, unido a –SO2-.

“Grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre”, tal como se usa en el presente documento, indica un grupo monoheterocíclico, biheterocíclico o triheterocíclico, que puede estar saturado o insaturado, que tiene de 5 a 12 átomos de anillo.

“Aminocarbonilo”, tal como se usa en el presente documento, indica amino unido por medio del átomo de nitrógeno a un grupo carbonilo.

“Arilo C6-C10”, tal como se usa en el presente documento, indica un grupo carbocíclico aromático monovalente, que contiene de 6 a 10 átomos de carbono y que, por ejemplo, puede ser un grupo monocíclico, tal como fenilo, o un grupo bicíclico, tal como naftilo.

“Aralquilo C7-C15”, tal como se usa en el presente documento, indica alquilo, por ejemplo, alquilo C1-C5, tal como se definió anteriormente en el presente documento, sustituido con arilo C6-C10, tal como se definió anteriormente en el presente documento.

En los compuestos de fórmula I, los siguientes son aspectos adecuados o preferidos de la invención, o bien independientemente o bien en cualquier combinación.

R4 preferiblemente es metilo.

R6 preferiblemente es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Cuando R1 o R3 es un grupo carbocíclico C3-C15, R1 o R3 es preferiblemente un grupo carbocíclico C3-C10, por ejemplo: cicloalquilo C3-C8, fenilo, indanilo o naftilo; pero especialmente, ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo.

Cuando R1 o R3 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros, que contiene al menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, se prefiere que R1 o R3 sea un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros, que puede ser un grupo monoheterocíclico, tal como: furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo o tiazolilo; o un grupo biheterocíclico, tal como benzazolilo, bencimidazolilo, indazolilo y benzotiazolilo. Cuando o bien R1 o bien R3 es un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembro, se prefiere que sea furilo, pirrolilo, triazolilo, tienilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, benzazolilo, bencimidazolilo, indazolilo o benzotiazolilo; pero especialmente, tienilo. Sin embargo, cuando R1 o R3 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros, es especialmente tienilo no sustituido.

R6 es preferiblemente un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros, que puede ser un grupo monoheterocíclico, tal como furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo o tiazolilo; o un grupo biheterocíclico, tal como benzazolilo, bencimidazolilo, indazolilo y benzotiazolilo. R6 es preferiblemente furilo, pirrolilo, triazolilo, tienilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, benzazolilo, bencimidazolilo, indazolilo o benzotiazolilo; pero especialmente, tienilo. R6 es más preferiblemente pirazinilo, isoxazolilo, piridazinilo, triazinilo o pirimidinilo, en particular: pirazin-2-ilo, isoxazol-3-ilo, 5metilisoxazol-3-ilo, piridazin-3-ilo, [1, 3, 5]triazin-2-ilo o pirimidin-4-ilo.

En toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra “comprender” o variaciones, tales como “comprende” o “que comprende”, se entenderá que implica la inclusión de una etapa o número entero señalado o grupo de números enteros o etapas, pero no la exclusión... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

en forma de sal o zwitteriónica en el que cada uno de R1 y R3 es independientemente un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros, que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; R2 es hidroxilo; R4 es alquilo C1-C4; R5 es alquilo C1 sustituido con –CO-NH-R6; R6 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros, que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

cada uno de R1 y R3 es independientemente un grupo carbocíclico C3-C10 o un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros, que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; R2 es hidroxilo; R4 es alquilo C1-C4; R5 es alquilo C1 sustituido con –CO-NH-R6; y R6 es un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros, que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que el grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros es pirazinilo, isoxazolilo o piridazinilo.

4. Compuesto según cualquier reivindicación anterior, que se selecciona del grupo que consiste en: Bromuro de (1R/S, 3R) -3- ( (R/S) - (2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-metil-1- (pirazin-2-il-carbamoilmetil) pirrolidinio;

ilcarbamoilmetil) pirrolidinio;

Bromuro de (1R/S, 3R) -3- (2-hidroxi-2, 2-difenil-acetoxi) -1-metil-1- (pirazin-2-il-carbamoil-metil) -pirrolidinio; y Bromuro de (1R/S, 3R) -3- (2-hidroxi-2, 2-difenil-acetoxi) -1- (isoxazol-3-il-carbamoilmetil) -1-metil-pirrolidinio.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es una forma de sal o zwitteriónica de: (R) -3- (2-hidroxi-2, 2-difenil-acetoxi) -1-metil-1- (piridazin-3-ilcarbamoilmetil) -pirrolidinio;

(R) -3- (2-hidroxi-2, 2-difenil-acetoxi) -1-metil-1- ([1, 3, 5]triazin-2-ilcarbamoilmetil) -pirrolidinio; (R) -3- (2-hidroxi-2, 2-difenil-acetoxi) -1-metil-1- (pirimidin-4-ilcarbamoilmetil) -pirrolidinio. (R) -3- (2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-metil-1- (pirimidin-4-ilcarbamoil-metil) pirrolidinio; (R) -3- (2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-metil- ([1, 3, 5]triazin-2-ilcarbamoil-metil) pirrolidinio; (R) -3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-metil-1- (pirimidin-4-ilcarbamoil-metil) -pirrolidinio; o (R) -3- (2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi) -1-metil-1- ([1, 3, 5] triazin-2-ilcarbamoil-metil) -pirrolidinio.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en combinación con al menos una sustancia farmacológica que es un antiinflamatorio, un bronquiodilatador, un antihistamínico, un descongestivo o una sustancia farmacológica antitusiva.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como producto farmacéutico.

8. Composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que el compuesto es un enantiómero individual. 20 11. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, que comprende:

(i)

(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:

o una sal de sodio del mismo; en el que R4 y R5 son según la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III:

o un derivado formador de éster del mismo; en el que R1, R2 y R3 son según la reivindicación 1; o

(B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV:

o una forma protegida del mismo, en el que R1, R2, R3 y R4 son según la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula V:

X — R5 V en la que R5 es según la reivindicación 1 y X es cloro, bromo o yodo; y (iii) recuperar el producto en forma de sal o zwitteriónica.