Derivados de insulina.

Derivado insulínico comprendiendo una insulina progenitora y un sustituyente,

donde el sustituyente está unido bien a ungrupo ε-amino de un residuo de Lys presente en la cadena A de la insulina progenitora en la posición A8, A9, A10, A12,A14, A15, A17, A18, A21, A22, A23 o A24 o a un grupo ε-amino de un residuo de Lys en la cadena B de la insulinaprogenitora en la posición B1, B2, B3, B4, B20, B21 o B22 a condición de que cuando B3 es Lys, entonces B29 no es Glu,donde el sustituyente es un grupo lipofílico con de 4 a 40 átomos de carbono

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10168840.

Solicitante: NOVO NORDISK A/S.

Nacionalidad solicitante: Dinamarca.

Dirección: Corporate Patents, Novo Allé 2880 Bagsvaerd DINAMARCA.

Inventor/es: MADSEN, PETER, JONASSEN, IB, HOEG-JENSEN, THOMAS, GARIBAY,PATRICK,WILLIAM, KODRA,JANOS,TIBOR, Fynbo,Charlotte Harkjær, Kjeldsen,Thomas Berglum, Tagmose,Tina Møller.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/28 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Insulinas.
  • C07K14/62 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Insulinas.

PDF original: ES-2387955_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados de insulina

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de insulina humana nuevos que son solubles a valores de pH fisiológico y tienen un perfil prolongado de acción. La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que los contienen, a un método de tratamiento de la diabetes e hiperglicemia usando los derivados insulínicos de la invención y al uso de tales derivados insulínicos en el tratamiento de la diabetes y la hiperglicemia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Habitualmente, el tratamiento de la diabetes, tanto de la diabetes de tipo 1 como la diabetes de tipo 2, se basa cada vez más en el denominado tratamiento la insulina intensivo. Según este régimen, los pacientes se tratan con múltiples inyecciones de insulina diarias comprendiendo una o dos inyecciones diarias de insulina de larga acción para cubrir el requisito de insulina basal suplementado por inyecciones de bolo de una insulina de acción rápida para cubrir el requisito de insulina relacionado con las comidas.

Composiciones de insulina de larga acción son conocidas en la técnica. Así, un tipo principal de composiciones de insulina de larga acción comprende suspensiones inyectables acuosas de cristales de insulina o insulina amoría. En estas composiciones, los compuestos de insulina utilizados típicamente son insulina protamínica, insulina cíncica o insulina cíncica protamínica.

Inconvenientes determinados están asociados con el uso de suspensiones de insulina. Así, para asegurar una dosificación precisa, las partículas de insulina deben ser suspendidas homogéneamente por agitación suave antes de que un volumen definido de la suspensión se retire de un frasco o se expulse de un cartucho. También, para el almacenamiento de suspensiones de insulina, la temperatura debe ser mantenida dentro de límites más estrechos que para soluciones de insulina para evitar la formación de nódulos o coagulación.

Otro tipo de composiciones de insulina de larga actuación son soluciones con un valor de pH por debajo del pH fisiológico donde la insulina precipitará debido al aumento en el valor de pH cuando la solución es inyectada. Un inconveniente de estas soluciones es que la distribución por tamaño de partícula del precipitado formado en el tejido con la inyección, y por tanto el perfil de liberación de la medicación, depende de manera algo imprevisible del flujo sanguíneo en el sitio de inyección y de otros parámetros. Otro inconveniente es que las partículas sólidas de la insulina pueden actuar como un irritante local que causa inflamación del tejido en el sitio de inyección.

La insulina humana tiene tres grupos amino primarios: el grupo N-terminal de la cadena A y de la cadena B y el grupo s-amino de LysB29. Diferentes derivados insulínicos que se sustituyen en uno o más de estos grupos se conocen en la técnica anterior.

WO 95/07931 (Novo Nordisk A/S) divulga derivados de insulina humana donde el grupo s-amino de LysB29 tiene un sustituyente lipofílico. Estos derivados insulínicos tienen un perfil prolongado de acción y son solubles a valores de pH fisiológico.

La solicitud de patente internacional WO 96/29344 concierne a un derivado insulínico, donde una cadena lateral lipofílica se fija al grupo amino N-terminal de la cadena B o un residuo Lys en la posición B26-B29 de la molécula de insulina progenitora.

WO 97/31022 divulga derivados insulínicos donde el grupo a-amino del grupo N-terminal de la cadena B y/o el grupo s-amino de Lys en la posición B28; B29 o B30 tiene un sustituyente de la fórmula CO-W-COOH donde W es un grupo hidrocarburo de cadena larga que tiene de 12 a 22 átomos de carbono. Estos derivados insulínicos tienen un perfil prolongado de acción y son solubles a valores de pH fisiológico.

WO 03/48195 divulga derivados insulínicos con un sensor de glucosa incorporado y una fracción de poliol.

WO99/65941 divulga un análogo de insulina teniendo conjugado de manera covalente 3, 3'.5'-triiodotiroxina.

WO 96/15803 divulga un proceso para la acilación de proteínas.

WO96/29344 divulga derivados insulínicos donde un grupo lipofílico con de 12 a 40 átomos de carbono fijados al grupo a-amino del aminoácido N-terminal en la cadena B o grupo de carboxi del aminoácido C-terminal en la cadena B.

Bhatnagar et al divulga variantes moleculares y derivados de insulina para control mejorado glucémico en la diabetes (Biophys. And Mol. Bio vol. 91, n°. 3, 2005) .

Hashimoto M et al divulga una síntesis de derivados de palmitoil de insulina y sus actividades biológicas (Pharm res, vol 6, n°. 2 1989, págs 171-176)

Otro derivado insulínico se describe en la solicitud de patente internacional. La solicitud de patente internacional WO 2005/012347 describe un derivado insulínico con una cadena lateral fijada a bien el grupo a-amino del residuo aminoácido N- terminal de la cadena B o bien al ácido s-amino de un residuo de Lys presente en la cadena B de la insulina progenitora.

Desafortunadamente, muchos diabéticos son reacios a asumir terapia intensiva debido a la incomodidad asociada a las muchas inyecciones requeridas para mantener un control minucioso de los niveles de glucosa. Este tipo de terapia puede ser tanto psicológicamente como físicamente doloroso. Tras la administración oral, la insulina es rápidamente degradada en el tracto gastrointestinal y no es absorbida en el flujo sanguíneo. Por lo tanto, muchos investigadores han estudiado vías alternativas para la administración de insulina, tales como, vías orales, rectales, transdérmicas, y nasales. Hasta aquí, no obstante, estas vías de administración no han resultado en una absorción de insulina eficaz.

El suministro pulmonar eficaz de una proteína depende de la capacidad para suministrar la proteína al epitelio alveolar del pulmón profundo. Las proteínas que se depositan en el epitelio de la vía respiratoria superior no se absorben a una extensión significante. Esto se debe al moco suprayacente que es aproximadamente 30-40 μm de grueso y actúa como una barrera para la absorción. Además, las proteínas depositadas en este epitelio se esclarecen por transporte mucociliar sobre las vías respiratorias y luego se eliminan por el tracto gastrointestinal. Este mecanismo también contribuye sustancialmente a la absorción baja de algunas partículas de proteína. La medida en la que las proteínas no son absorbidas y en cambio se eliminan por estas vías depende de su solubilidad, su tamaño, al igual que otras características menos entendidas.

Continúa existiendo una necesidad de insulinas con un perfil de acción más prolongado que los derivados insulínicos conocidos hasta el momento y que al mismo tiempo sean solubles a valores de pH fisiológico y que tengan una potencia comparable a aquella de la insulina humana. Además, existe la necesidad de más formulaciones de insulina que estén bien adecuadas para la aplicación pulmonar.

La presente invención se dirige y alivia los problemas de la técnica anterior.

Resumen de la invención

La presente invención se basa en el reconocimiento de que la acilación de insulina se puede realizar en un residuo Lys presente en la cadena A o en un residuo Lys en la cadena B de una insulina progenitora.

Según la invención se proporciona un derivado insulínico comprendiendo una insulina progenitora y un sustituyente, donde el sustituyente es unido bien a un grupo s-amino de un residuo de Lys presente en la cadena A de la insulina progenitora en la posición A8, A9; A10; A12; A14; A15; A17; A18; A21; A22; A23 o A24 o a un grupo s-amino de un residuo de Lys en la cadena B de la insulina progenitora en la posición B1, B2, B3, B4; B20; B21 o B22 a condición de que cuando B3 es Lys, entonces B29 no es Glu, donde el sustituyente es un grupo lipofílico que contiene de 4 a 40 átomos de carbono.

Definiciones

Con "insulina desB30", "insulina humana desB30" se entiende una insulina natural o un derivado análogo que carece del residuo de aminoácido B30. De forma similar, "insulina humana desB29desB30" o "insulina desB29desB30" significa una insulina natural o un derivado análogo que carece de los residuos de aminoácido B29 y B30.

Con "B (1-29) " y"cadena B" se entiende una cadena B de insulina natural... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Derivado insulínico comprendiendo una insulina progenitora y un sustituyente, donde el sustituyente está unido bien a un grupo s-amino de un residuo de Lys presente en la cadena A de la insulina progenitora en la posición A8, A9, A10, A12, A14, A15, A17, A18, A21, A22, A23 o A24 o a un grupo s-amino de un residuo de Lys en la cadena B de la insulina progenitora en la posición B1, B2, B3, B4, B20, B21 o B22 a condición de que cuando B3 es Lys, entonces B29 no es Glu, donde el sustituyente es un grupo lipofílico con de 4 a 40 átomos de carbono.

2. Derivado insulínico según la reivindicación 1, donde el grupo acilo es CH3- (CH2) n-CO-, donde 4: n :38.

3. Derivado insulínico según la reivindicación 1, donde el grupo acilo es (NH2-CO) - (CH2) n-CO-, donde 4: n:38.

4. Derivado insulínico según la reivindicación 1, donde el grupo acilo es HO- (CH2) n-CO-, donde 4: n:38.

5. Derivado insulínico según la reivindicación 1, donde el grupo acilo es ácido litocólico 5-a o ácido litocólico 5-P.

6. Derivado insulínico según la reivindicación 1, donde el grupo acilo es isómeros 5-a o 5-P de ácido cólico, ácido iocólico, ácido deoxicólico, ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, ácido iodeoxicólico o ácido colánico.

7. Derivado insulínico según la reivindicación 1, donde el grupo acilo es un isómero 5-a o 5-P de ácido dehidrolitocólico.

8. Derivado insulínico según la reivindicación 1, donde el grupo acilo es ácido fusídico, un derivado de ácido fusídico o ácido glicirretínico.

9. Derivado insulínico según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde la insulina progenitora es un análogo de insulina.

10. Complejo de zinc de un derivado insulínico según cualquiera de las reivindicaciones precedentes donde dos iones de zinc, tres iones de zinc, cuatro iones de zinc, cinco iones de zinc, seis iones de zinc, siete iones de zinc, ocho iones de zinc, nueve iones de zinc, diez iones de zinc, once iones de zinc o doce iones de zinc están unidos por seis moléculas de derivado insulínico.

11. Composición farmacéutica para el tratamiento de diabetes en un paciente con la necesidad de tal tratamiento, comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado insulínico según cualquiera de las reivindicaciones precedentes opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

12. Método para la producción de una composición farmacéutica según la reivindicación 11 o un complejo de zinc de un derivado insulínico según la reivindicación 10, donde hasta aproximadamente 12 iones de zinc por 6 moléculas de derivado insulínico se agregan a la composición farmacéutica.

13. Derivado insulínico para uso como un medicamento para tratar la diabetes en un paciente con la necesidad de tal tratamiento, comprendiendo la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado insulínico según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

14. Derivado insulínico según la reivindicación 1, donde el derivado insulínico se selecciona del grupo consistente en

insulina humana NsA9-miristil LysA9 ArgB29 desB30, insulina humana NsB3-miristil LysB3 ArgB29 desB30, insulina humana NsB22-miristil LysB22 ArgB29 desB30, insulina humana NsA15-miristil LysA15 ArgB29 desB30, insulina humana NsA18-miristil LysA18 ArgB29 desB30, insulina humana NsA22-miristil LysA22 ArgB29 desB30,


 

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