DERIVADOS DE INDAZOLAMIDA.

El objeto de la presente invención es encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, principalmente aquellos que pueden usarse para la preparación de medicamentos. La presente invención se refiere a compuestos en los que la inhibición, regulación y/o modulación de la HSP90 desempeña una función, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como a la utilización de los compuestos para el tratamiento de enfermedades en las que la HSP90 desempeña una función. El plegado y la conformación correctos de las proteínas en células se garantizan mediante chaperonas moleculares y son críticas para la regulación del equilibrio entre síntesis de proteína y degradación. Las chaperonas son importantes para la regulación de muchas funciones centrales de células como, por ejemplo, la proliferación celular y la apoptosis (Jolly and Morimoto, 2000; Smith et al., 1998; Smith, 2001). Proteínas de impacto térmico (heat shock proteins, HSPs) Las células de un tejido reaccionan al estrés externo como, por ejemplo, calor, hipoxia, estrés por oxidación o tóxicos como metales pesados o alcoholes, con la activación de una serie de chaperonas que se conocen bajo la denominación de proeínas de impacto térmico, del inglés "heat shock proteins", (HSPs, por sus siglas en inglés). La activación de HSPs protege la célula contra lesiones provocadas por dichos factores de estrés, se acelera la recomposición del estado fisiológico y conduce a un estado de la célula tolerante del estrés. Además de este mecanismo de protección descubierto originalmente, proporcionado por HSPs en caso de estrés externo, en el transcurso del tiempo también se han descrito otras funciones importantes de chaperonas para HSPs individuales en condiciones normales, desprovistas de estrés. De esta manera, las distintas HSPs regulan, por ejemplo, el plegado correcto, la localización y función intracelular o la degradación regulada de una serie de proteínas biológicamente importantes de las células. Las HSPs forman una familia de genes con productos génicos individuales, cuya expresión celular, función y localización se diferencia en células diferentes. La denominación y clasificación dentro de la familia se efectúa en base a su peso molecular, por ejemplo HSP27, HSP70, y HSP90. Algunas enfermedades humanas se basan en un plegamiento incorrecto de la proteína (véase, por ejemplo, reseña Tytell et al., 2001; Smith et al., 1998). Por lo tanto, el desarrollo de terapias que intervienen en el mecanismo del plegamiento de proteína dependiente de las chaperonas podría ser útil en tales casos. Por ejemplo, en el caso de la enfermedad de Alzheimer, de las enfermedades priónicas o en el síndrome de Huntington, las proteínas desplegadas de manera incorrecta conducen a una agregación de proteína con evolución neurodegenerativa. Por el plegamiento incorrecto de proteína también puede generarse una pérdida de la función de tipo silvestre, lo que puede tener como consecuencia una función molecular y fisiológica mal regulada. A las HSPs también se les atribuye una gran importancia en el caso de enfermedades tumorales. Hay indicios, por ejemplo, de que la expresión de determinadas HSPs se encuentra en conexión con el estadio del progreso de tumores (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999; Jameel et al., 1992; Hoang et al., 2000; Lebeau et al., 1991). El hecho de que HSP90 desempeña una función en varias rutas de señal oncogénicas centrales en la célula, y que se apunte a ciertos materiales naturales con actividad de HSP90 inhibidora de cáncer, condujo al concepto de que era conveniente una inhibición de la función de HSP90 en el tratamiento de enfermedades tumorales. Un inhibidor de HSP90, 17- alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina, se encuentra actualmente en verificación clínica. HSP90 La HSP90 representa aproximadamente un 1- 2% de toda la masa de proteína celular. Habitualmente, se presenta en la célula como dímero y está asociada con una gran cantidad de proteínas, llamadas co-chaperonas (véase por ejemplo Pratt, 1997). La HSP90 es esencial para la vitalidad de las células (Young et al., 2001) y desempeña un papel clave en la respuesta al estrés celular por interacción con muchas proteínas cuyo plegamiento original ha sido modificado por estrés externo, como por ejemplo impacto térmico, con el fin de recomponer el plegamiento original o impedir la agregación de la proteína. (Smith et al., 1998). También hay indicios de que la HSP90 tiene una 2   importancia contra los efectos de mutaciones, supuestamente por la corrección de un plegamiento incorrecto de las proteínas que se provocó por la mutación (Rutherford y Lindquist, 1998). Además, la HSP90 también tiene una importancia reguladora. En condiciones fisiológicas la HSP90 desempeña un rol en el presupuesto celular junto con su homólogo en el retículo endoplasmático, GRP94, con el fin de garantizar la estabilidad de la conformación y la maduración de distintas proteínas claves "clientes". Éstas pueden subdividirse en tres grupos: receptores para hormonas esteroides, las Ser/Thr o tirosinquinasas (por ejemplo ERBB2, RAF-1, CDK4 y LCK) y una colección de distintas proteínas como, por ejemplo, p53 mutada o la subunidad catalítica de la telomerasa hTERT. Cada una de estas proteínas adopta un papel clave en la regulación de procesos fisiológicos y bioquímicos de las células. La familia de la HSP90 conservada de los humanos está compuesta de cuatro genes, la HSP90 citosólica, la isoforma inducible HSP90 (Hickey et al., 1989), la GRP94 en el retículo endoplasmático (Argon et al., 1999) y el HSP75/TRAP1 en la matriz mitocondrial (Felts et al., 2000). Se supone que todos los miembros de la familia tienen una forma de acción similar, pero según su localización en la célula se enlazan con diversas proteínas "clientes". Por ejemplo, ERBB2 es una proteína "cliente" específica GRP94 (Argon et al., 1999), mientras que el receptor de tipo 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1) o la proteína de retinoblastoma (Rb) se detectaron como "clientes" deTRAP1 (Song et al., 1995; Chen et al., 1996). HSP90 participa en una serie de interacciones complejas con un gran número de proteínas "clientes" y proteínas reguladoras (Smith, 2001). Si bien aún no se han clarificado detalles moleculares precisos, en los últimos años, con ayuda de la cristalografía de rayos X, los experimentos e investigaciones bioquímicas han podido descifrar cada vez más detalles de la función chaperona de HSP90 (Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997). Conforme con esto, la HSP90 es una chaperona molecular dependiente de ATP (Prodromou et al, 1997), en cuyo caso la dimerización es importante para la hidrólisis de ATP. El enlace de ATP resulta en la formación de una estructura dimérica toroidal en la que ambos dominios N-terminales entran en estrecho contacto entre sí y producen un "switch" (conmutación) en la conformación. (Prodromou and Pearl, 2000). Inhibidores conocidos de HSP90 La primera clase de inhibidores de HSP90 que fue descubierta fueron las ansamicinas de benzoquinona con los compuestos herbimicina A y geldanamicina. Originalmente se comprobó con ellas la reversión del fenotipo maligno en fibroblastos, la cual había sido inducida por la transformación con oncogén v-Src (Uehara et al., 1985). Más tarde se mostró una fuerte actividad antitumoral in vitro (Schulte et al.,1998) e in vivo en modelos animales (Supko et al., 1995). Inmunoprecipitación y estudios de matrices de afinidad mostraron luego que el mecanismo de acción principal de la geldanamicina involucra un enlace con HSP90 (Whitesell et al., 1994; Schulte and Neckers, 1998). Además, mediante estudios de cristalografía de rayos X se mostró que geldanamicina compite por el sitio de enlace de ATP y se inhibe la actividad intrínseca a ATPasa por la HSP90 (Prodromou et al., 1997; Panaretou et al., 1998). De esta manera, se impide la generación de complejo de HSP90 multímero con su propiedad de fungir como chaperona para proteínas "clientes". Como consecuencia se degradan las proteínas "clientes" a través de la vía ubiquitina-proteasoma. El derivado de geldanamicina 17- alilamino-17-demetoxigeldanamicina (17AAG) mostró una propiedad inalterada en la inhibición de HSP90, en la degradación de proteínas "clientes" y actividad antitumoral en cultivos de células y modelos tumorales de xenoinjerto (Schulte et al, 1998; Kelland et al, 1999), pero tuvo una citotoxicidad hepática distintivamente más baja que la geldanamicina (Page et all 1997). En la actualidad se ensaya 17AAG en estudios clínicos de fase I/II. El Radicicol, un antibiótico macrocílico mostró también una revisión del fenotipo maligno de fibroplastos inducido por v-Src y v-Ha-Ras (Kwon et all... [Seguir leyendo]

Estructura y/o nombre  5(1,3dihidroisoindol2ilcarbonil)3(3metilbencil) 6hidroxi1Hindazol  5(1,3Dihidroisoindol2ylcarbonil)3(3metoxi  bencil)6hidroxi1H­indazol   5(1,3Dihidroisoindol2ilcarbonil)3butil6  hidroxi1Hindazol     5(3Hidroxipirrolidin1ilcarbonil)3(3clorobencil) 6hidroxi1Hindazol   5(3Hidroxipirrolidin1ilcarbonil)3(3metilbencil) 6hidroxi1Hindazol   5((R)3Hidroxipirrolidin1ilcarbonil)3(3cloro bencil)6hidroxi1Hindazol   5((R)3Hidroxipirrolidin1ilcarbonil)3(3metil bencil)6hidroxi1Hindazol   5((S)3Hidroxipirrolidin1ilcarbonil)3(3metil bencil)6hidroxi1Hindazol   217         Compuesto   "A11"     Estructura y/o nombre  "A12"   5(5Metoxi1,3dihidroisoindol2ilcarbonil)3(3 metilbencil)6hidroxi1Hindazol   "A13"   5(1,3Dihidroisoindol2ilcarbonil)3propil6hidroxi 1Hindazol   "A14"     5(5Brom1,3dihidroisoindol2ilcarbonil)3butil6 hidroxi1H­indazol   "A15"     5(5Brom1,3dihidroisoindol2ilcarbonil)3propil6 hidroxi1H­indazol   "A16"     5(Pirrolidin1ilcarbonil)3(3metilbencil)6hidroxi 1Hindazol   "A17"         "A18"     5(1,3Dihidroisoindol2ilcarbonil)3cyclopentilmetil 6hidroxi1H­indazol   218       219     221   222   223   224     226   227   228   229     231   232   233   234     236   237   238   239     241   242   243   244     246   247   248   249     251   252   253   254     256   257   258   259     261   262   263   264     266   267   268   269     271   272   273   274     276   277   278   279     281   282   283   284     286   287   288   289     291   292   293   294     296   297   298   299     301   302   303   304     306   307   308   309     311   312   313   314     316   317   318   319     321   322   323   324     326   327   328   329     331   332   333   334     336   337   338   339     341   342   343   344     346   347   348   349     351   352   353   354     356   357   358   359     361   362   363   364     366   367   368   369     371   372   373   374     376   377   378   379     381   382   383   384     386   387   388   389     391   392   393   394     396   397   398   399     401   402   403   404     406   407   408   Así como sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables, incluso sus mezclas en todas las proporciones. 2. Medicamentos que contienen al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros utilizables farmacéuticamente, incluso sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente vehículos y/o adyuvantes. 3. Utilización de compuestos según la reivindicación 1, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros utilizables farmacéuticamente, incluso sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades tumorales, enfermedades virales, para la inmunodepresión en caso de trasplantes, enfermedades condicionadas por inflamación, fibrosis cística, enfermedades relacionadas con angiogénesis, enfermedades infecciosas, enfermedades autoinmunes, isquemia, enfermedades fibrogenéticas, para la estimulación de la regeneración nerviosa, para inhibir el crecimiento del cáncer, células tumorales y metástasis tumorales, para la protección de células normales contra la toxicidad que se ocasiona por quimioterapia, para el 409 tratamiento de enfermedades en las que el plegamiento incorrecto de proteínas o la agregación es un factor causal principal. 4. Utilización según la reivindicación 3, en cuyo caso las enfermedades tumorales son fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénica, cordoma, angiosarcoma, sarcoma de endotelio, linfangiosarcoma, linfangiosarcoma de endotelio, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma basocelular, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinomas, carcinoma de la médula ósea, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, carcinoma coriónico, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer cervical, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenstroms y enfermedad en cadena grave. 5. Utilización según la reivindicación 3, en cuyo caso el patógeno viral de las enfermedades virales se selecciona del grupo que se compone de hepatitis tipo A, hepatitis tipo B, hepatitis tipo C, gripe, varicela, adenovirus, herpes Simplex tipo I (HSV-I), herpes Simplex tipo II (HSV-II), peste bovina, rinovirus, ecovirus, rotavirus, virus sincicial respiratorio (RSV), virus de papiloma, papovavirus, citomegalovirus, equinovirus, arbovirus, huntavirus, coxsackievirus, virus de paperas, virus de sarampión, virus de la rubeola, virus de poliomielitis, virus de inmunodeficiencia humana tipo I (VIH-I) y virus de inmunodeficiencia humana tipo II (VIH -II). 6. Utilización según la reivindicación 3, en cuyo caso las enfermedades condicionadas por inflamación son artritis reumatoide, asma, esclerosis múltiple, diabetes tipo 1, lupus eritematoso, psoriasis y Inflammatory Bowel Disease (Enfermedad inflamatoria de intestino). 7. Utilización según la reivindicación 3, en cuyo caso las enfermedades relacionadas con angiogénesis son retinopatía diabética, hemangioma, endometriosis y angiogénesis tumorales. 8. Utilización según la reivindicación 3, en cuyo caso las enfermedades fibrogenéticas son esclerodermis, polimiositis, lupus sistémico, cirrosis hepática, formación de queloides, nefritis intersticial y fibrosis pulmonar. 9. Utilización según la reivindicación 3, en cuyo caso las enfermedades en las que el plegamiento incorrecto de proteína o la agregación es un factor causal principal es escrapia, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, de Huntington o de Alzheimer. 10. Medicamento que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros utilizables farmacéuticamente, incluso sus mezclas en todas las proporciones, y al menos otro principio activo de medicamento. 11. Kit que se compone de paquetes separados de (a) una cantidad eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y/o de sus sales, solvatos y estereoisómeros utilizables farmacéuticamente, incluso sus mezclas en todas las proporciones, y   (b) una cantidad eficaz de otro principio activo de medicamento.