Derivados de estirilpiridina, y su uso para unir y formar imágenes de placas amiloides.

Un compuesto de Fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

en la que:

n es uno.

al menos uno, no más de tres, de A1, A2, A3, A4 y A5 es N, el resto son -CH o -CR2 según lo permitido;

R1 es NRaRb(CH2)p- , en la que Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo(C1-C4) y p es 0;

R2 es

en la que q es un número entero de 1 a 5;

R30, R31, R32 y R33 son, en cada caso, hidrógeno;

Z se selecciona entre halógeno, benzoiloxilo sustituido con halógeno, benciloxilo sustituido con halógeno, fenilalquilo(C1-C4) sustituido con halógeno, ariloxilo sustituido con halógeno y arilo(C6-C10) sustituido con halógeno;

R7 y R8 son cada uno hidrógeno;

y en la que dicho halógeno, en cada caso, se selecciona entre I, 123I, 125I, Br, 76Br, 77Br, F y 18F.

Derivados de estirilpiridina, y su uso para unir y formar imágenes de placas amiloides Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos de estirilpiridina, a los usos de los mismos en el diagnóstico por imágenes y la inhibición de la agregación de º-amiloide, y a procedimientos para elaborar estos compuestos.

Antecedentes de la técnica La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo que se caracteriza por el declive cognitivo, la pérdida irreversible de memoria, la desorientación y problemas del lenguaje. La autopsia de secciones cerebrales de pacientes con EA revela abundantes placas seniles (PS) compuestas por péptidos º-amiloides (Aº) y numerosos ovillos neurofibrilares (ONF) formados por filamentos de proteínas tau muy fosforiladas (para consultar publicaciones recientes y otras citas, véase Ginsberg, S. D., et al., "Molecular Pathology of Alzheimer's Disease and Related Disorders", en Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999) , pp. 603-654; Vogelsberg-Ragaglia, V., et al., "Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer's Disease", Alzheimer's Disease, Lippincot, Williams y Wilkins, Filadelfia, PA (1999) , pp. 359-372) .

La amiloidosis es una afección caracterizada por la acumulación de diversas proteínas fibrilares insolubles en los tejidos de un paciente. Los depósitos amiloides se forman mediante la agregación de proteínas amiloides, seguida por una mayor combinación de los agregados y/o las proteínas amiloides. La formación y acumulación de agregados de péptidos º-amiloides (Aº) en el cerebro son factores fundamentales para el desarrollo y la progresión de la EA.

Además del papel de los depósitos amiloides en la enfermedad de Alzheimer, se ha observado que la presencia de depósitos amiloides en enfermedades tales como fiebre mediterránea, síndrome de Muckle-Wells, mieloma idiopático, polineuropatía amiloide, cardiomiopatía amiloide, amiloidosis senil sistemática, polineuropatía amiloide, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, síndrome de Down, picor, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, Kuru, síndrome de Gerstamnn-Straussler-Scheinker, carcinoma medular del tiroide, amiloide atrial aislado, amiloide de tipo º2-microglobulina en pacientes sometidos a diálisis, miositis de cuerpos de inclusión, depósitos de º2-amiloide en la enfermedad de desgaste muscular e insulinoma por diabetes de tipo II de islotes de Langerhans.

Los agregados fibrilares de los péptidos amiloides Aº1-40 y Aº1-42 son los principales péptidos metabólicos derivados de la proteína precursora amiloide encontrados en placas seniles y depósitos amiloides cerebrovasculares de pacientes de EA (Xia, W., et al., J. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 97:9299-9304 (2000) ) . Se están empleando la prevención y la inversión de la formación de placas de Aº como tratamiento de esta enfermedad (Selkoe, D., J. JAMA 283:1615-1617 (2000) ; Wolfe, M.S., et al., J. Med. Chem. 41:6-9 (1998) ; Skovronsky, D.M., y Lee, V.M., Trends Pharmacol. Sci. 21:161-163 (2000) ) .

La EA familiar (EAF) está provocada por múltiples mutaciones en los genes de la proteína precursora A (APP) , la presenilina 1 (PS1) y la presenilina 2 (PS2) (Ginsberg, S. D., et al., "Molecular Pathology of Alzheimer's Disease and Related Disorders", en Cerebral Cortex: Neurodegenerative and Age-related Changes in Structure and Function of Cerebral Cortex, Kluwer Academic/Plenum, NY (1999) , pp. 603-654; Vogelsberg-Ragaglia, V., et al., "Cell Biology of Tau and Cytoskeletal Pathology in Alzheimer's Disease", Alzheimer's Disease, Lippincot, Williams y Wilkins, Filadelfia, PA (1999) , pp. 359-372) .

Aunque no se conocen los mecanismos exactos de la EA por completo, todas las mutaciones patógenas de la EAF estudiadas hasta el momento aumentan la producción de la forma de 42-43 aminoácidos de longitud más amiloidogénica del péptido Aº. Así pues, al menos en la EAF, parece que basta con la desregulación de la producción de Aº para inducir una cascada de eventos que conducen a la neurodegeneración. De hecho, la hipótesis de la cascada de amiloides sugiere que la formación de agregados de Aº fibrilares extracelulares en el cerebro puede ser un hecho fundamental en la patogénesis de la EA (Selkoe, D. J., "Biology of º-amyloid Precursor Protein and the Mechanism of Alzheimer's Disease", Alzheimer's Disease, Lippincot Williams y Wilkins, Filadelfia, PA (1999) , pp. 293-310; Selkoe, D. J., J. Am. Med. Assoc. 283:1615-1617 (2000) ; Naslund, J., et al., J. Am. Med. Assoc. 283:1571-1577 (2000) ; Golde, T. E., et al., Biochimica et Biophysica Acta 1502:172-187 (2000) ) .

Actualmente, se están evaluando diversos enfoques en el intento por inhibir la producción y reducir la acumulación de Aº fibrilar en el cerebro como posibles terapias contra la EA (Skovronsky, D. M. y Lee, V. M., Trends Pharmacol. Sci. 21:161-163 (2000) ; Vassar, R., et al., Science 286:735-741 (1999) ; Wolfe, M. S., et al., J. Med. Chem. 41:6-9 (1998) ; Moore, C. L., et al., J. Med. Chem. 43:3434-3442 (2000) ; Findeis, M. A., Biochimica et Biophysica Acta 1502:76-84 (2000) ; Kuner, P., Bohrmann, et al., J. Biol. Chem. 275:1673-1678 (2000) ) . Por lo tanto, interesa desarrollar ligandos que se unan específicamente a agregados de A fibrilares. Debido a que las PS extracelulares son dianas accesibles, se podrían usar estos nuevos ligandos como herramientas de diagnóstico in vivo y como sondas para visualizar la deposición progresiva de A en los estudios sobre la amiloidogénesis de la EA en pacientes vivos.

Con este fin, se han publicado varios enfoques interesantes para el desarrollo de ligandos específicos de agregados de A fibrilares (Ashburn, T. T., et al., Chem. Biol. 3:351-358 (1996) ; Han, G., et al., J. Am. Chem. Soc. 118:4506-4507 (1996) ; Klunk, W. E., et al., Biol. Psychiatr y 35:627 (1994) ; Klunk, W. E., et al., Neurobiol. Aging 16:541-548 (1995) ; Klunk, W. E., et al., Sumario de la Sociedad de Neurociencia 23:1638 (1997) ; Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Suecia: 94-95 (1997) ; Lorenzo, A. y Yankner, B. A., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 91:12243-12247 (1994) ; Zhen, W., et al., J. Med. Chem. 42:2805-2815 (1999) ) . El enfoque más atractivo se basa en los indicadores crisamina G (CG) y rojo Congo (CR) altamente conjugados, siendo usados para la tinción fluorescente de PS y ONF en secciones cerebrales con EA de autopsia (Ashburn, T. T., et al., Chem. Biol. 3:351-358 (1996) ; Klunk, W. E., et al., J. Histochem. Cytochem. 37:1273-1281 (1989) ) . Las constantes de inhibición (Ki) para inhibir los agregados de A fibrilares de CR, CG y derivados de 3'-bromo y de 3'-yodo de CG son 2.800, 370, 300 y 250nM, respectivamente (Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Upsala, Suecia: 94-95 (1997) ) . Se ha observado que estos compuestos se unan selectivamente a los agregados de péptido A (1-40) in vitro, así como a depósitos de A fibrilar de secciones cerebrales con EA (Mathis, C. A., et al., Proc. XIIth Intl. Symp. Radiopharm. Chem., Uppsala, Suecia: 94-95 (1997) ) .

Existen varios posibles beneficios de la formación de imágenes de agregados de A en el cerebro. La técnica de formación de imágenes mejorará el diagnóstico mediante la identificación de posibles pacientes con un exceso de placas de A en el cerebro y que, por lo tanto, tienen tendencia a desarrollar la enfermedad de Alzheimer. También será útil controlar la progresión de la enfermedad. Cuando se cuente con tratamientos mediante fármacos contra las placas, la formación de imágenes de placas de A del cerebro podrá proporcionar una herramienta esencial para hacer un seguimiento del tratamiento. Así pues, se ha buscado con gran interés un procedimientos no invasivo y sencillo para detectar y cuantificar los depósitos amiloides en un paciente. En la actualidad, la detección de depósitos amiloides implica el análisis histológico de materiales de biopsia o autopsia. Ambos procedimientos tienen desventajas. Por ejemplo, la autopsia sólo se puede usar para un diagnóstico de autopsia.

La formación directa de imágenes de depósitos amiloides in vivo es complicada, pues los depósitos tienen muchas propiedades físicas similares (p.ej., densidad y contenido de agua) a las de los tejidos normales. Los intentos por formar imágenes de depósitos amiloides usando la formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) y la tomografía computerizada (CAT) han sido decepcionantes y sólo han detectado depósitos amiloides... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula I:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; en la que: n es uno. al menos uno, no más de tres, de A1, A2, A3, A4 y A5 es N, el resto son -CH o -CR2 según lo permitido; R1 es NRaRb (CH2) p- , en la que Ra y Rb son independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C4) y p es 0; R2 es en la que q es un número entero de 1 a 5; R30, R31, R32 y R33 son, en cada caso, hidrógeno; Z se selecciona entre halógeno, benzoiloxilo sustituido con halógeno, benciloxilo sustituido con halógeno, fenilalquilo (C1-C4) sustituido con halógeno, ariloxilo sustituido con halógeno y arilo (C6-C10) sustituido con halógeno;

R7 y R8 son cada uno hidrógeno; y en la que dicho halógeno, en cada caso, se selecciona entre I, 123I, 125I, Br, 76Br, 77Br, F y 18F. 15 2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A4 es N, que tiene la fórmula:

en la que Z es I, 123I, 125I, 131I, Br, 76Br, 77Br, F o 18F. 4. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

5. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula:

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Una composición de diagnóstico para formar imágenes de depósitos amiloides que comprende un compuesto radiomarcado de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 8. Un procedimiento de formación de imágenes de depósitos amiloides que comprende:

a. introducir en un mamífero una cantidad detectable de una composición de diagnóstico de la reivindicación 7;

b. dejar tiempo suficiente para que el compuesto marcado se asocie con los depósitos amiloides; y c. detectar el compuesto marcado asociado con uno o más depósitos amiloides.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición según la reivindicación 6 para su uso en la inhibición de la agregación de placas amiloides en un mamífero.