DERIVADOS DE ESPIRO TRICÍCLICOS COMO MODULADORES DE CRTH2.

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I')

donde

R 1 es seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno,

alquilo-C1-C6, alcoxi-C1-C6, halo-alquilo-C1-C6, halo-alcoxi-C1-C6, halógeno, arilo y heteroarilo;

m es un entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3 ó 4; R 2 es alquilo-C3-C6 o A; donde

A es seleccionado entre el grupo formado por A1, A2, A3, A4, A5 y A6:

en donde cada n es un entero independientemente seleccionado entre 1, 2, 3 ó 4; donde R 4 es seleccionado entre el grupo formado por alquilo-C2-C6, alquenilo-C2-C6, cicloalquilo-C3-C8, heterocicloalquilo-C3-C8, arilo y heteroarilo;

cada R 4 puede opcionalmente ser sustituido con uno o más grupos R 6 ;

cada R 6 es independientemente seleccionado entre el grupo formado por alquilo-C1-C6, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, aril-alquilo-C1-C6, heteroarilo, heteroaril-alquilo-C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo-C3-C8 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo-C3-C8 sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, amino, aminocarbonilo, acilamino, nitro, sulfoxi, sulfonilo, sulfonilamina, aminosulfonilo y trihalo-alquilo-C1-C6;

R 7 es hidrógeno o alquilo-C1-C6;

R 3 es B, donde

B es:

CH2 R 5

( )n

donde n es un entero independientemente seleccionado entre 1, 2, 3 ó 4; donde

R 5 es carboxi;

X es CH2 o NH;

cada Y es independientemente C(O)o CH2; y

Z es C(O) o CHR 7 ;

arilo es un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados;

heteroarilo es un grupo heteroaromático monocíclico o un grupo heteroaromático bicíclico de anillos condensados o un grupo heteroaromático tricíclico de anillos condensados;

cicloalquilo-C3-C8 es un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un solo anillo o múltiples anillos condensados;

heterocicloalquilo-C3-C8 es un grupo cicloalquilo-C3-C8, en el que hasta 3 átomos de carbono están reemplazados por heteroátomos elegidos del grupo que consiste en O, S, NH o NCH3;

así como sus isómeros geométricos, formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros, sus formas racemato o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Derivados de espiro tricíclicos como moduladores de CRTH2

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a derivados espiro para uso como compuestos activos farmacéuticos, así como Formulaciones farmacéuticas que contienen dichos derivados espiro. Dichos derivados son útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades alérgicas y dermatosis inflamatorias. Específicamente, la presente invención se refiere al uso de derivados espiro para la modulación de actividad de CRTH2 . La presente invención se refiere además a métodos para la preparación de derivados espiro..

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Prostaglandina D2 (PGD2) ha sido durante mucho tiempo asociada con estados inflamatorios y atópicos, específicamente enfermedades alérgicas, tales como asma, rinitis y dermatitis atópica. (Lewis y otros. (1982) J. Immunol. 129, 1627) . PGD2 pertenece a la clase de compuestos derivados del esqueleto de ácido graso de 20 carbonos de ácido araquidónico. En respuesta a una provocación de antígenos, se libera PGD2 en grandes cantidades en las vías respiratorias así como la piel durante una respuesta alérgica aguda. El receptor de DP, que es un miembro de la subfamilia del receptor acoplado de proteína G (GPCR) , se ha considerado durante mucho tiempo como el único receptor de PGD2. La función de DP en asma alérgico se ha demostrado con ratones con deficiencia de DP (Matsuoka y otros. (2000) Science 287, 2013-2017) . Sin embargo, a pesar el intenso interés en la función de PGD2 en la respuesta inflamatoria, se ha establecido un enlace directo entre la activación de receptor DP y la migración de eosinófilo estimulado por PGD2 (Woodward y otros. (1990) Invest. Ophthalomol Vis. Sci. 31, 138146; Woodward y otros. (1993) Eur. J. Pharmacol. 230, 327-333) .

Más recientemente, otro receptor acoplado con proteína G, denominado como â??molécula homóloga â?" receptor de quimioatracción expresada en Células T auxiliares 2 ("Chemoattractant Receptor-Homologous molecule expressed on T-Helper 2 cells") (CRTH2) (Nagata y otros. (1999) J. Immunol. 162, 1278-1286, Hirai y otros. (2001) J Exp. Med. 193, 255-261) ha sido identificado como un receptor para PGD2 y este descubrimiento ha comenzado a dar luz sobre el mecanismo de acción de PGD2. CRTH2, que es referido como DP2, GPR44 o DLIR, muestra poca similitud estructura con el receptor DP y otros receptores prostanoides Sin embargo, CRTH2 posee afinidad similar para PGD2. Entre los linfocitos T en sangre periféricos, CRTH2 se expresa selectivamente en células Th2 y se expresa en gran medida en los tipos de células asociados con inflamación alérgica, tal como eosinófilos, basófilos y células Th2. Además, CRTH2 meda la migración de células dependiente de PGD2 de eosinófilos en sangre y basófilos. Además, un mayor número de células T circulantes que expresan CRTH2 se han correlacionado con la severidad de dermatitis atópica (Cosmi y otros. (2000) Eur. J. Immunol. 30, 2972-2979) . La interacción de CRTH2 con PGD2 desempeña un papel crítico en el reclutamiento de células Th2 inducido por alergenos en los tejidos objetivos de inflamación alérgica. Los compuestos que inhiben la unión de CRTH2 y PGD2 deberían por lo tanto ser útiles para el tratamiento de enfermedades alérgicas.

La enfermedad alérgica, como asma, y las dermatosis inflamatorias representan una importante clase de enfermedades inflamatorias complejas y generalmente crónicas, que actualmente afectan alrededor del 10% de la población y ese número aparece estar en aumento (Bush, R.K., Georgitis J.W., Handbook of asthma y rhinitis. lst ed. (1997) , Abingdon: Blackwell Science. 270) . La dermatitis atópica es una enfermedad de la piel crónica, en donde la piel se vuelve extremadamente irritable. Representa del 10 al 20 % de todas las consultas dermatológicas. La creciente incidencia de enfermedades alérgicas y dermatosis inflamatorias en todo el mundo subraya la necesidad de nuevas terapias para tratar efectivamente o prevenir estas enfermedades. Actualmente, numerosas clases de agentes farmacéuticos son ampliamente utilizados para tratar estas enfermedades, tal como por ejemplo, antihistaminas, descongestivos, anticolinérgicos, metilxantinas, cromolinas, croticosteroides, y moduladores de leucotrieno. Sin embargo, la utilidad de estos agentes se ve a menudo limitada por los efectos secundarios y la baja eficacia.

Se ha informado recientemente que los derivados de indolo sustituido con 3-azufre (A) inhiben la actividad de CRTH2 (WO 04/106302, AstraZeneca AB) y son potencialmente útiles para el tratamiento de varias enfermedades respiratorias.

R

(A) R

S

R

WO 04/096777 (Bayer Healthcare AG) se refiere a derivados de pirimidina, que son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por CRTH2.

(B)

R

WO 04/035543 y WO 05/102338 (Warner-Lambert Company LLC) revelan derivados de tetrahidroquinolina como antagonistas de CRTH2 (C) , que también se describen como efectivos en el tratamiento de dolor neuropático. O

(C)

R

Los derivados de tetrahidroquinolina específicos como moduladores de CRTH2 son contemplados también en WO 04/032848 (Millennium Pharmaceutical Inc.) y WO 05/007094 (Tularik Inc.) . Estos derivados de tetrahidroquinolina son considerados útiles para tratar desórdenes asociados con procesos inflamatorios alérgicos.

tales como enfermedades alérgicas, enfermedades relacionadas con los eosinófilos y enfermedades relacionadas con los basófilos.

Expert Opinion on Therapeutics Patents (Ashley Publications, GB; vol. 14, nº 1, 2004, 125-128) comenta derivados del ácido 1-heteroaril-indol-3-acético y derivados tales como antagonistas del receptor de CRTH2 y su uso para tratar asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y rinitis.

Otros derivados espiro tricíclicos se describen en US-A-4 386 100 en calidad de inhibidores de aldosa reductasa, útiles para el tratamiento de determinadas complicaciones de diabetes y galactosemia.

Kumar et al. (Organic Letters, 3 (26) , 2001, 4193-6) describen una nueva via de síntesis a determinados derivados espiro tricíclicos (alcaloides de espiropirrolidinil-oxindol) .

La síntesis de todavía otra clase de derivados espiro multicíclicos, que incluyen variantes tri-y tetra-cíclicas se describen en Khalil et al. (Bull Fac. Pharm. Cairo Univ. 28 (1) , 1990. 39-42) . Los compuestos descritos tienen propiedades antiepilépticas y/o anticonvulsivas.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención provee en un aspecto derivados espiro de acuerdo con la Fórmula (I) . Otro aspecto de la presente invención comprende el uso de derivados espiro representados por la Fórmula (I) como compuestos activos farmacéuticos. Dichos compuestos son adecuados para el tratamiento y/o prevención de enfermedad alérgico y dermatosis inflamatoria. Dichos compuestos modulan CRTH2. Específicamente, la invención se refiere a derivados espiro de la Fórmula (I) :

R2

N

Y Y

X

T

(I) [R1]

z T

N

T R3 en donde R1, R2, R3, T, X, Y, Z y m se definen tal como se describen en la descripción detallada a continuación, para uso como un medicamento.

La invención provee además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) , junto con un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

La invención se refiere además al uso de compuestos de la Fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades seleccionadas a partir de enfermedades alérgicas, tales como asma alérgico, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, y dermatosis inflamatoria, tal como dermatitis atópica, hipersensibilidad de contacto, dermatitis de contacto alérgica, urticaria crónica/urticaria idiopática crónica/autoinmune, exantemas inducidas por droga (por ejemplo, necrolisis epidérmica tóxica o síndrome de Lyell/síndrome Stevens-Johnson /síndrome de hipersensibilidad a las drogas) , fotodermatosis o fotoerupción polimorfa (por ejemplo dermatitis de contacto foto-irritable, dermatitis de contacto fotoalérgica, dermatitis actínica crónica) , y miositis, desórdenes neurodegenerativos, tal como dolor neuropático, y otras enfermedades con un componente inflamatoria... [Seguir leyendo]

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde R1 es halógeno y m es 1 ó 2.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R2 es A1, y n es 1.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde X es CH2.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde X es NH.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde Z es C (O) .

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo formado por: ácido [5-cloro-1'-[ (2-metil-1, 3-tiazol-4-il) metil]-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (2, 4-diclorobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-1'- (quinolin-2-ilmetil) espiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (4-cianobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (3-clorobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (3, 4-diclorobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (2-fluorobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (4-fluorobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (1-naftilmetil) -2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-1'- (3-fenoxibencil) espiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (3-fluorobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (4-clorobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (4-metoxibencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -acético, ácido [5-cloro-1'- (3-metoxibencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-2-ilmetil) -2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-1'- (piridin-2-ilmetil) espiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-1'-{[5- (trifluorometil) -2-furil]metil}espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (4-metilbencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-1'-[3- (trifluorometil) bencil]-espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (2-naftilmetil) -2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-1'- (1-feniletil) espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-1'- (2-feniletil) espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (imidazo[1, 2-a]piridin-2-ilmetil) -2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-1'-[ (2E) -3-fenilprop-2-en-1-il]espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-1'-[4- (trifluorometil) bencil]-espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido 4- (1'-bencil-6-cloro-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il) butanoico, ácido [5-cloro-1'- (2-etoxietil) -2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [1'-[2- (benciloxi) etil]-5-cloro-2, 2', 5'-trioxoespiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-1'- (2-fenoxietil) espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-1'- (3-fenilprop-2-in-1-il) -espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido (1'-but-2-in-1-il-5-cloro-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'-[ (1-metil-1H-imidazol-2-il) metil]-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido 4-[5-cloro-1'- (4-fluorobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]butanoico, ácido 4-[5-cloro-1'- (4-clorobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]butanoico, ácido 4-[5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-1'-[4- (trifluorometil) -bencil]espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]butanoico, ácido [1'-bencil-2, 2', 5'-trioxo-5- (trifluorometoxi) espiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [1'- (4-metoxibencil) -2, 2', 5'-trioxo-5- (trifluoro-metoxi) espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [1'- (3-fluorobencil) -2, 2', 5'-trioxo-5- (trifluoro-metoxi) espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [1'- (2-fluorobencil) -2, 2', 5'-trioxo-5- (trifluoro-metoxi) espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [2, 2', 5'-trioxo-5- (trifluorometoxi) -1'-[3- (trifluoro-metil) bencil]espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [1'- (1-naftilmetil) -2, 2', 5'-trioxo-5- (trifluoro-metoxi) espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [1'- (4-clorobencil) -2, 2', 5'-trioxo-5- (trifluoro-metoxi) espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [1'- (4-fluorobencil) -2, 2', 5'-trioxo-5- (trifluoro-metoxi) espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido 4-[5-cloro-1'- (4-metoxibencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]butanoico, ácido 4-[5-cloro-1'- (2-fluorobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]butanoico, ácido [ (3S) -1'-bencil-5-cloro-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [ (3R) -1'-bencil-5-cloro-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [6-cloro-1'- (2-fluorobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [6-cloro-1'- (3-fluorobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [6-cloro-1'- (4-fluorobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido 4-[5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-1'- (2-feniletil) espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]butanoico, ácido [5-cloro-1'- (3, 5-diclorobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-1'- (4-fenoxibencil) espiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (2-metoxibencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'-[4- (metilsulfonil) bencil]-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético,

ácido [1'-[4- (aminocarbonil) bencil]-5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (3-cianobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'-[ (5-metilisoxazol-3-il) metil]-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [1'- (1, 3-benzotiazol-2-ilmetil) -5-cloro-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'-[ (5-cloro-2-tienil) metil]-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'-[ (5-cloro-1, 2, 4-tiadiazol-3-il) metil]-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-1'-[ (2-fenil-1, 3-tiazol-4-il) metil]espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (2-cloro-4-fluorobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (2, 5-diclorobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [1'-[4- (acetilamino) bencil]-5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'-[ (6-cloropiridin-3-il) metil]-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (1H-indol-3-ilmetil) -2, 2', 5'-trioxoespiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (5-cloro-2-fluorobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-1'- (1, 3-tiazol-4-ilmetil) -espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'-[ (4-cloropiridin-3-il) metil]-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-1'- (piridin-3-ilmetil) espiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'-[ (3, 5-dimetilisoxazol-4-il) metil]-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [1'-[ (5-terc-butil-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) metil]-5-cloro-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) il]acético, ácido [5-cloro-1'-[ (5-ciclopropil-1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -metil]-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) il]acético, ácido [5-cloro-1'-[ (4-metoxi-3, 5-dimetilpiridin-2-il) metil]-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'-[ (4, 6-dicloropiridin-3-il) metil]-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-1'- (2-tienilmetil) espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'-[ (3, 4-dimetoxipiridin-2-il) metil]-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (isoquinolin-1-ilmetil) -2, 2', 5'-trioxo-espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-2, 2', 5'-trioxo-1'-[ (5-fenil-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) metil]espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, 1'-bencil-5-cloro-1- (1H-tetrazol-5-ilmetil) -2'H, 5'H-espiro-[indol-3, 3'-pirrolidina]-2, 2', 5' (1H) -triona, ácido (3R) -[5-cloro-1'- (3-clorobencil) -2, 2', 5'-trioxo-espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido (3S) -[5-cloro-1'- (3-clorobencil) -2, 2', 5'-trioxo-espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido (3R) -[5-cloro-1'- (3-metoxibencil) -2, 2', 5'-trioxo-espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido (3S) -[5-cloro-1'- (3-metoxibencil) -2, 2', 5'-trioxo-espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (2, 4-difluorobencil) -2, 2', 5'-trioxo-espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (1, 3-oxazol-2-ilmetil) -2, 2', 5'-trioxo-espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'-[ (4-metoxi-3-metilpiridin-2-il) metil]-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'-{[2- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'-{[5- (4-metoxifenil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]-metil}-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) il]acético, ácido [5-cloro-1'-[ (1-metil-1H-1, 2, 3-benzotriazol-5-il) -metil]-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) il]acético, ácido [5-cloro-1'- (3-furilmetil) -2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (2-cloro-5-fluorobencil) -2, 2', 5'-trioxo-espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (2, 5-difluorobencil) -2, 2', 5'-trioxo-espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (2, 3-difluorobencil) -2, 2', 5'-trioxo-espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (3, 5-difluorobencil) -2, 2', 5'-trioxo-espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (3, 4-difluorobencil) -2, 2', 5'-trioxo-espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'-[ (1-metil-1H-bencimidazol-2-il) metil]-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (3-fluoro-4-metoxibencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (3-cloro-5-fluorobencil) -2, 2', 5'-trioxo-espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'-[ (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) metil]-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'-[ (3-metil-5-fenilisoxazol-4-il) metil]-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'-{[2- (3-clorofenil) -1, 3-tiazol-4-il]metil}-2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (2-fluorobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro-[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5'-cloro-1- (5-cloro-2-fluorobencil) -2, 2', 5-trioxo-espiro[imidazolidina-4, 3'-indol]-1' (2'H) -il]acético, ácido [5'-cloro-1-[ (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) metil]-2, 2', 5-trioxoespiro[imidazolidina-4, 3'-indol]-1' (2'H) -il]acético, ácido (1-bencil-5'-cloro-2, 2', 5-trioxoespiro[imidazolidina-4, 3'-indol]-1' (2'H) -il) acético, ácido [5'-cloro-1- (2-fluorobencil) -2, 2', 5-trioxoespiro-[imidazolidina-4, 3'-indol]-1' (2'H) -il]acético, ácido (3R) -[5-cloro-1'- (2-fluorobencil) -2, 2', 5'-trioxo-espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido (3S) -[5-cloro-1'- (2-fluorobencil) -2, 2', 5'-trioxo-espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido (3S) -[5-cloro-1'- (2-fluoro-5-clorobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido (3R) -[5-cloro-1'- (2-fluoro-5-clorobencil) -2, 2', 5'-trioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido (1'-bencil-5-cloro-2, 5'-dioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il) acético, ácido [5-cloro-1'-[ (3-metil-5-fenilisoxazol-4-il) metil]-2, 5'-dioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (2-fluorobencil) -2, 5'-dioxoespiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético, ácido [5-cloro-1'- (5-cloro-2-fluorobencil) -2, 5'-dioxo-espiro[indol-3, 3'-pirrolidin]-1 (2H) -il]acético y [5-cloro-1'-