Compuesto de fórmula (I-a) :

en la que: R1 es hidrógeno, hidroxilo,

halógeno, NR10R11, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6, fluoroalquilo C1-6 o alquilo C1-6; el trazado "---" y R2 representan juntos un doble enlace o el trazado "---" representa un enlace sencillo y R2 es hidrógeno o hidroxilo;

R3 es hidroxilo, alcoxilo C1-6 o alquilo C1-6;

R4, R5, R6, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, NR10R11, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, COOR12, COR13 o alquilo C1-6; R7 es hidroxilo;

R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o trialquilsililo;

R13 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o NR10R11;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que cuando R1 representa hidrógeno y "---" es un enlace sencillo, entonces R2 no representa hidrógeno.

Derivados de cromano sustituidos, medicamentos y utilización en terapia.

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere a determinados derivados de cromano nuevos y a sus sales y derivados, a las composiciones que contienen los mismos, a los procedimientos para su preparación y a utilizaciones de los mismos como agentes terapéuticos particularmente como agentes selectivos quimioterapéuticos y anticancerígenos.

Antecedentes de la invención

Se conocen más de 700 diferentes isoflavonas que se producen de manera natural, algunas de las cuales presentan propiedades biológicas con posible beneficio terapéutico.

La patente US nº 5.726.202 da a conocer de manera genérica determinados compuestos de isoflavano, particularmente 3, 4-diarilcromano y centcromano para el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna.

El documento WO 01/17986 también da a conocer determinados compuestos de isoflavano. 20

Sumario de la invención

Sorprendentemente, se ha descubierto un nuevo grupo de compuestos de fórmula general (I-a) que muestran importantes actividades terapéuticas incluyendo fuerte actividad anticancerígena, selectividad quimioterapéutica y 25 radiosensibilización de cánceres.

Por tanto, según un aspecto de la presente invención está previsto un compuesto de fórmula (I-a) :

en la que: R1 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, NR10R11, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6, fluoroalquilo C1-6 o alquilo C1-6;

el trazado “---” y R2 representan juntos un doble enlace o el trazado “---” “representa un enlace sencillo y R2 es hidrógeno o hidroxilo;

R3 es hidroxilo, alcoxilo C1-6 o alquilo C1-6; R4, R5, R6, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, NR10R11, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, COOR12, COR13 o alquilo C1-6;

45 R7 es hidroxilo; R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o trialquilsililo; R13 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o NR10R11;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que cuando R1 representa hidrógeno y “---” es un enlace sencillo entonces R2 no representa hidrógeno.

55 Según otro aspecto de la presente invención, está prevista una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula (I-a) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en asociación con uno o más portadores, excipientes, componentes auxiliares y/o diluyentes farmacéuticos.

Por tanto, según otro aspecto de la presente invención está prevista la utilización de un compuesto de fórmula (I-a) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para quimioterapia o como agente de radiosensibilización o quimiosensibilización) .

Breve descripción de la figura

Figura 1. Muestra la farmacocinética y la distribución del compuesto nº 1 identificado a continuación en suero, heces y orina. Se presentan los valores promedio para las concentraciones libre y total del compuesto (±EEM) como una representación gráfica semilogarítmica en la parte A y como una representación gráfica lineal convencional en la parte B.

Descripción detallada de la invención

Se ha descubierto que los compuestos de fórmula general (I-a) muestran propiedades biológicas y farmacéuticas sorprendentes e inesperadas.

Se cree que los compuestos de fórmula (I-a) de la invención presentan perfiles de toxicidad favorables con células normales y buena biodisponibilidad. Sorprendentemente, los compuestos de la invención muestran actividad anticancerígena, significativamente mejor que o al menos comparable con los tratamientos contra el cáncer conocidos.

Los compuestos de fórmula (I-a) son cistostáticos y citotóxicos frente a una amplia gama de células cancerosas de origen humano y animal. Por células cancerosas, se entienden células que presentan características malignas y que se distinguen de las células no cancerosas por su comportamiento y crecimiento no regulado que habitualmente es potencialmente mortal, en última instancia, a menos que se trate de manera satisfactoria. Se ha descubierto que las células cancerosas que responden a compuestos de fórmula (I-a) son de origen epitelial (por ejemplo, células de cáncer de próstata, de ovario, de cuello uterino, de mama, de vesícula biliar, de páncreas, colorrectal, renal y carcinoma amicróntico pulmonar de células no pequeñas) , de origen mesenquimatoso (por ejemplo, células cancerosas de melanoma, mesotelioma y sarcoma) , y de origen neural (por ejemplo, células cancerosas de glioma) .

Es sumamente inusual y sorprendente hallar un grupo relacionado de compuestos que presentan una potente citotoxicidad de este tipo frente a células cancerosas. Además, se cree que los compuestos según la invención también presentan baja toxicidad frente a células no cancerosas tales como queratinocitos derivados de prepucio humano. Una selectividad de este tipo de las células cancerosas es sumamente inusual e inesperada.

De manera ventajosa, los compuestos de fórmula (I-a) muestran citotoxicidad frente a células cancerosas que están bien reconocidas por ser poco sensibles a fármacos anticancerígenos convencionales. Es sumamente inusual e inesperado hallar una potente actividad de este tipo frente a cánceres, por ejemplo, colangiocarcinoma, adenocarcinoma de páncreas y melanoma, que son muy resistentes a fármacos anticancerígenos conocidos.

De manera ventajosa, los compuestos de fórmula (I-a) también parecen presentar una capacidad para radiosensibilizar células cancerosas, mediante lo cual se entiende que estos compuestos o bien reducen la cantidad de irradiación gamma que se requiere para destruir las células, o bien convierten las células cancerosas de un estado de radiorresistencia a uno de radiosensibilidad.

Adicionalmente, se cree que los compuestos de fórmula (I-a) presentan actividad de quimiosensibilización, es decir aumentan la citotoxicidad de agentes quimioterapéuticos, especialmente frente a células cancerosas, y/o convierten células cancerosas de un estado de quimiorresistencia a un estado de quimiosensibilidad.

Los compuestos de la invención también pueden proporcionar propiedades quimio y/o radioprotectoras a las células no cancerosas. Esto presenta implicaciones terapéuticas significativas debido a que los efectos secundarios traumáticos de la quimioterapia y la radioterapia están provocados por la toxicidad de los tratamientos tradicionales para las células no cancerosas.

Las propiedades descritas anteriormente ofrecen ventajas clínicas significativas.

Las propiedades radio-y/o quimioprotectoras de los compuestos de la invención pueden emplearse para proteger individuos sanos frente a los efectos de la radiación y/o toxinas químicas, o disminuir los efectos de las mismas.

Las propiedades descritas anteriormente proporcionan ventajas clínicas significativas.

Generalmente, en los compuestos de fórmula (I-a) según la invención, los sustituyentes R8 y R9 se distribuirán tal como se muestra a continuación:

Generalmente, en los compuestos de fórmula (I-a) según la invención, los sustituyentes R3, R4 y R5 se distribuirán tal como se muestra a continuación:

o una sal de los mismos, en los que R1 representa hidroxilo, halógeno, NR10R11, cicloalquilo C3-6, alquenilo C1-6, alquenilo C2-6, fluoroalquilo C1-6, o alquilo C1-6; y R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son tal como se definieron anteriormente para los compuestos de fórmula (I-a)

Las posiciones de R3, R4 y R5 mostradas anteriormente para los compuestos de fórmula (I-a) se aplican de igual manera a los compuestos de... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I-a) :

en la que: R1 es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, NR10R11, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6, fluoroalquilo C1-6 o 10 alquilo C1-6; el trazado “---” y R2 representan juntos un doble enlace o el trazado “---” representa un enlace sencillo y R2 es hidrógeno o hidroxilo;

R3 es hidroxilo, alcoxilo C1-6 o alquilo C1-6;

R4, R5, R6, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, halógeno, NR10R11, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-6, fluoroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, COOR12, COR13 o alquilo C1-6; 20 R7 es hidroxilo;

R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o trialquilsililo;

R13 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o NR10R11;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición de que cuando R1 representa hidrógeno y “---” es un enlace sencillo, entonces R2 no representa 30 hidrógeno.

2. Compuesto según la reivindicación 1, según la fórmula (I-b) :

en la que R1 representa hidroxilo, halógeno, NR10R11, cicloalquilo C3-6, alcoxilo C1-6, alquenilo C2-6, fluoroalquilo C1-6 o alquilo C1-6; y

40 R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se definen en la reivindicación 1.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R3 se encuentra en la posición para.

45 4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R4, R5 y R6 son hidrógeno.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxilo o alcoxilo C1-6.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el trazado “---” representa un enlace sencillo.

7. Compuesto según la reivindicación 2, según la fórmula (I-bb) :

en la que R1, R3, R4, R7, R8 y R9 son tal como se definen en la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Compuesto según la reivindicación 7, seleccionado de los compuestos nos 1, 3-4, 6, 8-9 y 42:

3. (4-hidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) -8-metil-croman-7-ol (1) ; 3- (3, 4-dimetoxifenil) -4- (4-metoxifenil) -8-metil-croman-7-ol (3) ; 3- (4-metoxifenil) -4- (4-metoxifenil) -8-metil-croman-7-ol (4) ;

3- (3-metoxifenil) -4- (4-metoxifenil) -8-metil-croman-7-ol (6) ; 3- (3-hidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) -8-metil-croman-7-ol (8) ; 3- (3, 4-dihidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) -8-metil-croman-7-ol (9) ; 3- (4-hidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) -8-bromo-croman-7-ol (42) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

9. Compuesto según la reivindicación 8, seleccionado de los compuestos n.os 1.1 y 3.1:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. Compuesto según la reivindicación 1, según la fórmula (I-c) :

R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son tal como se definen en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Compuesto según la reivindicación 10, según la formula (I-cc) :

en la que:

10 R2, R3, R4, R6, R7, R8 y R9 son tal como se definen en la reivindicación 10,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Compuesto según la reivindicación 11, seleccionado de los compuestos n.os 10-11, 14-16, 18-19, 21 .

2. 25:

3. (4-hidroxifenil) -4- (4-metilfenil) -croman-4, 7-diol (10) ; 3- (4-hidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) -croman-4, 7-diol (11) ; 3- (4-hidroxifenil) -4-fenil-croman-4, 7-diol (14) ;

3- (4-hidroxifenil) -4- (3-metoxifenil) -croman-4, 7-diol (15) ; 3- (4-hidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) -8-metil-croman-4, 7-diol (16) ; 3- (3, 4-dimetoxifenil) -4- (4-metoxifenil) -8-metil-croman-4, 7-diol (18) ; 3- (4-metoxifenil) -4- (4-metoxifenil) -8-metil-croman-4, 7-diol (19) ; 3- (3-metoxifenil) -4- (4-metoxifenil) -8-metil-croman-4, 7-diol (21) ;

3- (3-hidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) -8-metil-croman-4, 7-diol (23) ; 3- (3, 4-dihidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) -8-metil-croman-4, 7-diol (24) ; 3- (4-hidroxifenil) -4- (3-aminofenil) -croman-4, 7-diol (25) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 30

13. Compuesto según la reivindicación 1, según la fórmula (I-d) :

en la que R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son tal como se definen en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 40

14. Compuesto según la reivindicación 13, seleccionado de los compuestos n.o.

2. 27.

3. 32.

3. 35, 37.

3. 41 y 44:

3. (4-hidroxifenil) -4- (4-metilfenil) -2H-cromen-7-ol (26) ;

3. (4-hidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) -2H-cromen-7-ol (27) ;

45 3- (4-hidroxifenil) -4-fenil-2H-cromen-7-ol (30) ; 3- (4-hidroxifenil) -4- (3-metoxifenil) -2H-cromen-7-ol (31) ; 3- (4-hidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) -8-metil-2H-cromen-7-ol (32) ; 3- (3, 4-dimetoxifenil) -4- (4-metoxifenil) -8-metil-2H-cromen-7-ol (34) ; 3- (4-metoxifenil) -4- (4-metoxifenil) -8-metil-2H-cromen-7-ol (35) ; 3- (3-metoxifenil) -4- (4-metoxifenil) -8-metil-2H-cromen-7-ol (37) ; 3- (3-hidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) -8-metil-2H-cromen-7-ol (39) ; 3- (3, 4-dihidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) -8-metil-2H-cromen-7-ol (40) ; 3- (4-hidroxifenil) -4- (3-aminofenil) -2H-cromen-7-ol (41) ; 3- (3, 4-dimetoxifenil) -4- (4-metoxifenil) -2H-cromen-7-ol (44) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

15. Compuesto seleccionado de los compuestos n.os 2, 5, 7, 12-13, 17, 20, 22, 29, 33, 36, 38 y 45:

3. (4-metoxifenil) -4- (4-metoxifenil) -7-metoxi-8-metil-cromano (2) ; 3- (4-hidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) -7-metoxi-8-metil-cromano (5) ; 3- (3, 4-dihidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) -7-metoxi-8-metil-cromano (7) ; 3- (4-metoxifenil) -4- (4-metoxifenil) -7-metoxi-croman-4-ol (12) ; 3- (4-metoxifenil) -4- (3-metoxifenil) -7-metoxi-croman-4-ol (13) ; 3- (4-metoxifenil) -4- (4-metoxifenil) -7-metoxi-8-metil-croman-4-ol (17) ; 3- (4-hidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) -7-metoxi-8-metil-croman-4-ol (20) ; 3- (3, 4-dihidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) -7-metoxi-8-metil-croman-4-ol (22) ; 3- (4-metoxifenil) -4- (3-metoxifenil) -7-metoxi-2H-cromeno (29) ; 3- (4-metoxifenil) -4- (4-metoxifenil) -7-metoxi-8-metil-2H-cromeno (33) ; 3- (4-hidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) -7-metoxi-8-metil-2H-cromeno (36) ; 3- (3, 4-dihidroxifenil) -4- (4-metoxifenil) -7-metoxi-8-metil-2H-cromeno (38) ; 3- (4-hidroxifenil) -4- (4-fenoxifenil) -2H-cromen-7-ol (45) ;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

16. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para quimioterapia o como agente de radiosensibilización o quimiosensibilización.

17. Utilización según la reivindicación 16, en la que la quimioterapia está destinada al tratamiento del cáncer o una masa tumoral.

18. Utilización según la reivindicación 17, en la que el cáncer o la masa tumoral es de origen epitelial, de origen mesenquimatoso o de origen neural.

19. Utilización según la reivindicación 18, en la que el cáncer es cáncer de próstata, de ovario, de cuello uterino, de mama, de vesícula biliar, de páncreas, colorrectal, renal, carcinoma amicróntico de pulmón, melanoma, mesotelioma, sarcoma o glioma.

20. Utilización según la reivindicación 16, en la que el compuesto es un agente de quimiosensibilización para cisplatino, deshidroequol o taxol.

21. Utilización según la reivindicación 16, en la que el agente de quimiosensibilización es para el tratamiento de cáncer de ovario o de páncreas.

22. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica, que incluye la etapa que consiste en poner un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

23. Composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del/de los mismo/s, en asociación con uno o más portadores, excipientes, componentes auxiliares y/o diluyentes farmacéuticos.

24. Composición farmacéutica según la reivindicación 23, que comprende además un agente quimioterapéutico adicional.

25. Composición farmacéutica según la reivindicación 24, en la que el agente quimioterapéutico adicional es cisplatino, deshidroequol o taxol.